En undersøgelse af AK129 hos patienter med avancerede maligne tumorer

Inklusionskriterier:

1. Forsøgspersonen skal frivilligt underskrive den skriftlige informerede samtykkeformular (ICF).
2. Alder ≥ 18 til ≤ 75 år.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatusscore på 0 eller 1.
4. Forventet levetid ≥ 3 måneder.
5. Histologisk eller cytologisk bekræftede fremskredne solide tumorer (dosis-eskaleringsfase) eller udvalgte tumorarter (farmakodynamisk bekræftelsesfase og dosis-udvidelsesfase); Patienter med fremskredne metastatiske maligniteter, som har svigtet førstelinje, andenlinje eller tredjelinje, eller fjerdelinjes standardterapi, eller er ude af stand til standardterapi, eller kan ikke tolerere kemoterapi, eller er uvillige til at modtage kemoterapi, eller har ingen effektiv standardterapi.
6. Farmakodynamisk bekræftelsesfase og dosisudvidelsesfase: mindst én målbar tumorlæsion (RECIST v1.1, lymfom ifølge Lugano 2014 evalueringskriterier). En læsion fra et sted tidligere behandlet med strålebehandling eller anden lokal regional terapi betragtes som en ikke-mållæsion medmindre der er sikker progression af læsionen eller den neoplastiske natur af læsionen bekræftes ved biopsi.
7. Farmakodynamisk bekræftelsesfase og dosisforlængelsefase: Alle forsøgspersoner indvilliger i at levere arkiverede eller frisk opnåede tumorvævsprøver inden for 2 år før indledende administration (formalinfikserede paraffinindlejrede (FFPE) vævsvoksblokke eller ca. 10 ufarvede tumorvævssnit, og hvis der er arkiveret tumorvæv inden for 6 måneder eller 3 måneder, eller frisk opnået tumorvæv, fortrinsvis nyligt opnåede tumorvævsprøver).
8. Resultaterne af laboratorieundersøgelser i screeningsperioden indikerer, at forsøgspersonerne har god organfunktion:1). Hæmatologi (ingen understøttende behandling af nogen komponent blod og cellevækstfaktorer blev anvendt inden for 7 dage før starten af ​​undersøgelsen): Neutrofil absolut værdi(ANC)≥1,5×10^9/L(fast tumorer) eller 1,0×10^9/L(lymfom); Blodpladeantal≥100×10^9/L(faste tumorer) eller 75×10^9/L(lymfom);hæmoglobin≥90 g/L eller ≥5,6 mmol /L. 2).Nyre: Serumkreatinin(Cr)≤1,5×Øvre grænse for normal (ULN), eller kreatininclearance *(CrCl) beregnet værdi≥ 50 mL/min, CrCl blev beregnet ved Cockcroft-Gaults formel:CrCl (mL/min)={(140-alder)×vægt(kg)× F}/(SCr (mg/dL)×72),Mand F=1,Kvinde F=0,85,SCr=serumkreatinin.3).Lever:Serum total bilirubin(TBil)≤1,5×ULN,Forsøgspersoner med bekræftet/mistænkt Gilbert sygdom,TBil ≤ 3× ULN; aspartataminotransferase(AST) og alaninaminotransferase(ALT) ≤ 2,5×ULN,For forsøgspersoner med levermetastaser eller leverkræft,AST og ALT ≤ 5×ULN.4). koagulationsfunktion: Internationalt standardiseret ratio(INR)≤ 1,5×ULN og aktiveret partiel tromboplastintid(APTT)≤ 1,5×ULN(Hvis forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, vil forsøgspersonen modtage en konstant dosis antikoagulant og koagulationsparametrene (protrombintid) (PT)/INR og APTT) vil være inden for det forventede interval for antikoagulantbehandling på screeningstidspunktet).5).Hjertefunktion: Venstre ventrikulær ejektionsfraktion(LVEF)≥ 50%;Troponinprotein T eller I<2×ULN .
9. Fertile kvindelige forsøgspersoner skal gennemgå en negativ serumgraviditetstest inden for 3 dage før den første medicinering. Hvis en fertil kvindelig forsøgsperson har sex med en usteriliseret mandlig partner, skal forsøgspersonen påbegynde en højeffektiv præventionsmetode fra screening og skal acceptere at fortsætte med at bruge disse forholdsregler indtil 120 dage efter den endelige administration af undersøgelseslægemidlet;Periodisk abstinens, sikker periodeprævention og ekstrakorporal ejakulation er ikke acceptable præventionsmetoder;
10. Hvis en usteriliseret mandlig forsøgsperson har sex med en fertil kvindelig partner, skal forsøgspersonen anvende en effektiv præventionsmetode fra begyndelsen af ​​screeningen til inden for 120 dage efter den sidste dosis.

Ekskluderingskriterier:

1. Aktiv metastase i centralnervesystemet.
2. Personer med ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller abdominal effusion, der kræver gentagen dræning (hyppighed større end månedligt).
3. Patienter med andre aktive maligne tumorer inden for 2 år før den første administration, undtagen lokalt helbredelige tumorarter og dem, der er blevet helbredt, såsom pladecellekarcinom i huden, basalcellekarcinom i huden, overfladisk blærecarcinom og karcinom in situ af brystet.
4. Kendt primær eller sekundær immundefekt, herunder human immundefekt virus (HIV) antistoffer testet positive.
5. Kendt historie med allogen organtransplantation og allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation.
6. Kendt interstitiel lungesygdom eller ikke-infektiøs lungebetændelse, der kræver glukokortikoidbehandling; Bortset fra dem, der er forårsaget af strålebehandling.
7. Alvorlige infektioner, herunder, men ikke begrænset til, komplikationer, der kræver hospitalsindlæggelse, sepsis eller svær lungebetændelse, forekommer inden for 4 uger før indledende administration.
8. Til stede med aktive infektioner (herunder aktiv tuberkulose og aktiv treponema pallidum), der kræver systemisk behandling, og har brugt systemiske antibakterielle, antivirale eller svampedræbende lægemidler inden for 2 uger før indledende administration; Bemærk: Antivirale lægemidler mod viral hepatitis B er udelukket.
9. Forsøgspersoner med aktiv viral hepatitis B, ikke-aktiv eller asymptomatisk hepatitis B-virus(HBV)-bærere (hepatitis B-overfladeantigen(HBsAg)-positiv) med HBV-deoxyribonukleinsyre(DNA)>200IU/mL og forsøgspersoner med aktiv viral hepatitis C.
10. Har aktiv eller dokumenteret inflammatorisk tarmsygdom (f. Crohns sygdom, colitis ulcerosa), aktiv divertikulitis.
11. Enhver af følgende kardiovaskulære og cerebrovaskulære sygdomme:a.Myokardieinfarkt, ustabil angina pectoris, lungeemboli, aortadissektion, dyb venetrombose og enhver arteriel tromboemboli forekom inden for 6 måneder før indledende administration;b.New York Heart Association(NYHA) ) hjertefunktionsgrad ≥ II for hjertesvigt;c. Alvorlige arytmier, der kræver langvarig lægemiddelintervention; Forsøgspersoner med asymptomatisk og stabil ventrikulær frekvens af atrieflimren blev indlagt. d. Ukontrolleret hypertension (defineret som systolisk blodtryk >150 mmHg og diastolisk blodtryk >100 mmHg) med tilstrækkelig antihypertensiv medicin eller en historie med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati.
12. Modtaget følgende antitumorlægemidler eller behandlinger før indledende administration:a. Modtog monoklonale antistoflægemidler (inklusive PD-1/L1) immunterapilægemidler inden for 6 uger før indledende administration eller inden for 5 halveringsperioder af lægemidlet, alt efter hvad der er kortest;b. Modtog små molekyler målrettede lægemidler, immunmodulerende lægemidler, kinesiske generiske lægemidler med antitumorindikationer eller palliativ strålebehandling inden for 2 uger før indledende administration;c. Modtog andre typer antitumorterapi, inklusive kemoterapi, radikal strålebehandling eller ethvert ikke-godkendt forsøgslægemiddel inden for 4 uger før den indledende dosering;d. Større kirurgisk behandling inden for 4 uger før indledende administration.
13. Dosisudvidelsesfase: Immunocheckpoint-hæmmere rettet mod LAG-3 blev tidligere brugt.
14. Personer, der har behov for behandling med glukokortikoider (prednison > 10 mg/dag eller ækvivalent af glukokortikoider) eller andre immunsuppressive midler inden for 14 dage før indledende administration; Følgende er udelukket:a. Glukokortikoider som profylaktiske lægemidler mod overfølsomhedsreaktioner (såsom medicin før computertomografi (CT) undersøgelse).
15. Levende vaccine blev administreret inden for 4 uger før indledende administration.
16. Ingen remission af toksicitet fra tidligere antitumorbehandling blev defineret som manglende tilbagevenden til National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) v5.0≤1 eller niveauet specificeret i inklusions-/eksklusionskriterierne (undtagen hårtab).
17. En kendt historie med svær overfølsomhed over for andre monoklonale antistoffer.
18. Enhver tilstand, som investigator mener kan resultere i en risiko for at modtage undersøgelseslægemidlet eller forstyrre evalueringen af ​​undersøgelseslægemidlet eller forsøgspersonens sikkerhed eller fortolkningen af ​​undersøgelsesresultaterne.