Een studie van AK129 bij patiënten met gevorderde kwaadaardige tumoren

Inclusiecriteria:

1. De proefpersoon moet het schriftelijke toestemmingsformulier (ICF) vrijwillig ondertekenen.
2. Leeftijd ≥ 18 tot ≤ 75 jaar.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatusscore van 0 of 1.
4. Levensverwachting ≥ 3 maanden.
5. Histologisch of cytologisch bevestigde gevorderde solide tumoren (dosis-escalatiefase) of geselecteerde tumorsoorten (farmacodynamische bevestigingsfase en dosis-expansiefase); Patiënten met gevorderde metastatische maligniteiten die in de eerste lijn, of tweede lijn, of derde lijn gefaald hebben, of vierdelijns standaardtherapie, of niet in aanmerking komen voor standaardtherapie, of geen chemotherapie kunnen verdragen, of niet bereid zijn om chemotherapie te krijgen, of geen effectieve standaardtherapie hebben.
6. Farmacodynamische bevestigingsfase en dosisuitbreidingsfase: ten minste één meetbare tumorlaesie (RECIST v1.1, lymfoom volgens beoordelingscriteria van Lugano 2014). Een laesie van een plaats die eerder is behandeld met radiotherapie of andere lokale regionale therapie wordt beschouwd als een niet-doellaesie tenzij er duidelijke progressie van de laesie is of de neoplastische aard van de laesie wordt bevestigd door een biopsie.
7. Farmacodynamische bevestigingsfase en dosisverlengingsfase: Alle proefpersonen stemmen ermee in gearchiveerde of vers verkregen tumorweefselmonsters te verstrekken binnen 2 jaar voorafgaand aan de eerste toediening (in formaline gefixeerde paraffine-ingebedde (FFPE) weefselwasblokken of ongeveer 10 ongekleurde coupes van tumorweefsel, en indien er is gearchiveerd tumorweefsel binnen 6 maanden of 3 maanden, of vers verkregen tumorweefsel, bij voorkeur recent verkregen tumorweefselmonsters).
8. De resultaten van laboratoriumonderzoek tijdens de screeningperiode geven aan dat de proefpersonen een goede orgaanfunctie hebben: 1). Hematologie (er werd binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van het onderzoek geen ondersteunende behandeling van bloed- en celgroeifactoren gebruikt): Neutrofielen absoluut waarde(ANC)≥1.5×10^9/L(vast tumoren) of 1,0×10^9/L(lymfoom); Aantal bloedplaatjes≥100×10^9/L(vaste tumoren) of 75×10^9/L(lymfoom);hemoglobine≥90 g/L of ≥5,6 mmol /L. 2). Nier: serumcreatinine (Cr) ≤1,5 ​​× bovenste grens van normaal (ULN), of creatinineklaring *(CrCl) berekende waarde≥ 50 ml/min, CrCl werd berekend met de formule van Cockcroft-Gault: CrCl (ml/min)={(140-leeftijd)×gewicht(kg)× F}/(SCr (mg/dl) × 72), mannelijk F = 1, vrouwelijk F = 0,85, SCr = serumcreatinine.3). Lever: serum totaal bilirubine (TBil) ≤1,5 ​​× ULN, proefpersonen met bevestigde/vermoedelijke ziekte van Gilbert, TBil ≤ 3 × ULN; aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN, voor proefpersonen met levermetastasen of leverkanker, AST en ALT ≤ 5 × ULN.4).Bloed stollingsfunctie: internationaal gestandaardiseerde ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤ 1,5 × ULN (als de patiënt een antistollingstherapie krijgt, krijgt de patiënt een constante dosis antistollingsmiddel en de stollingsparameters (protrombinetijd (PT)/INR en APTT) zullen binnen het verwachte bereik van antistollingstherapie op het moment van screening vallen).5). Hartfunctie: linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) ≥ 50%; troponine-eiwit T of I <2 × ULN .
9. Vruchtbare vrouwelijke proefpersonen moeten binnen 3 dagen voorafgaand aan de eerste medicatie een negatieve serumzwangerschapstest ondergaan. Als een vruchtbare vrouwelijke proefpersoon seks heeft met een niet-gesteriliseerde mannelijke partner, moet de proefpersoon vanaf de screening een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken en ermee instemmen deze voorzorgsmaatregelen te blijven gebruiken. tot 120 dagen na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel; Periodieke onthouding, veilige menstruatieanticonceptie en extracorporale ejaculatie zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden;
10. Als een niet-gesteriliseerde mannelijke proefpersoon seks heeft met een vruchtbare vrouwelijke partner, moet de proefpersoon vanaf het begin van de screening tot binnen 120 dagen na de laatste dosis een effectieve anticonceptiemethode gebruiken.

Uitsluitingscriteria:

1. Actieve metastase van het centrale zenuwstelsel.
2. Onderwerpen met ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of abdominale effusie die herhaalde drainage vereist (frequentie hoger dan maandelijks).
3. Patiënten met andere actieve kwaadaardige tumoren binnen 2 jaar voorafgaand aan de eerste toediening, behalve lokaal geneesbare tumorsoorten en degenen die zijn genezen, zoals plaveiselcelcarcinoom van de huid, basaalcelcarcinoom van de huid, oppervlakkig blaascarcinoom en carcinoom ter plaatse van de borst.
4. Bekende primaire of secundaire immunodeficiëntie, waaronder antilichamen tegen het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) die positief zijn getest.
5. Bekende geschiedenis van allogene orgaantransplantatie en allogene hematopoëtische stamceltransplantatie.
6. Bekende interstitiële longziekte of niet-infectieuze pneumonie die glucocorticoïdtherapie vereist; behalve die veroorzaakt door bestralingstherapie.
7. Ernstige infecties, inclusief maar niet beperkt tot complicaties die ziekenhuisopname vereisen, sepsis of ernstige longontsteking, treden op binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste toediening.
8. Aanwezig met actieve infecties (inclusief actieve tuberculose en actieve treponema pallidum) die systemische behandeling vereisen, en systemische antibacteriële, antivirale of antischimmelmiddelen hebben gebruikt binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste toediening; Opmerking: antivirale middelen voor virale hepatitis B zijn uitgesloten.
9. Proefpersonen met actieve virale hepatitis B, niet-actieve of asymptomatische dragers van het hepatitis B-virus (HBV) (Hepatitis B-oppervlakte-antigeen (HBsAg) positief) met HBV deoxyribonucleïnezuur (DNA)>200IU/ml, en proefpersonen met actieve virale hepatitis C.
10. Een actieve of gedocumenteerde inflammatoire darmaandoening hebben (bijv. ziekte van Crohn, colitis ulcerosa), actieve diverticulitis.
11. Een van de volgende cardiovasculaire en cerebrovasculaire aandoeningen: a. Myocardinfarct, instabiele angina pectoris, longembolie, aortadissectie, diepe veneuze trombose en alle voorvallen van arteriële trombo-embolie deden zich voor binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste toediening; b. New York Heart Association (NYHA ) cardiale functionele graad ≥ II voor hartfalen;c. Ernstige aritmieën die langdurige medicamenteuze interventie vereisen; Proefpersonen met asymptomatische en stabiele ventriculaire frequentie van atriumfibrilleren werden opgenomen. d. Ongecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk> 150 mmHg en diastolische bloeddruk> 100 mmHg) met voldoende antihypertensiva, of een voorgeschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie.
12. De volgende antitumorgeneesmiddelen of -behandelingen hebben gekregen vóór de eerste toediening:a. Geneesmiddelen voor immunotherapie met monoklonale antilichamen (waaronder PD-1/L1) ontvangen binnen 6 weken voorafgaand aan de eerste toediening of binnen 5 rustperiodes van het geneesmiddel, welke van de twee het kortst is;b. Gerichte geneesmiddelen met kleine moleculen, immunomodulerende geneesmiddelen, Chinese generieke geneesmiddelen met antitumorindicaties of palliatieve radiotherapie ontvangen binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste toediening; c. Andere soorten antitumortherapie ontvangen, waaronder chemotherapie, radicale radiotherapie of een ander niet-goedgekeurd onderzoeksgeneesmiddel binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosering;d. Grote chirurgische behandeling binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste toediening.
13. Dosisuitbreidingsfase: eerder werden immunocheckpoint-remmers gebruikt die gericht zijn op LAG-3.
14. Proefpersonen die behandeling met glucocorticoïden (prednison >10 mg/dag of equivalent van glucocorticoïden) of andere immunosuppressiva nodig hebben binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste toediening; De volgende zijn uitgesloten:a. Glucocorticoïden als profylactische geneesmiddelen voor overgevoeligheidsreacties (zoals medicatie voorafgaand aan computertomografie (CT)-onderzoek).
15. Levend vaccin werd toegediend binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste toediening.
16. Geen remissie van toxiciteit van eerdere antitumortherapie werd gedefinieerd als het niet terugkeren naar de National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) v5.0≤1 of het niveau gespecificeerd in de opname-/uitsluitingscriteria (behalve haaruitval).
17. Een bekende voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheid voor andere monoklonale antilichamen.
18. Elke omstandigheid waarvan de onderzoeker denkt dat deze kan leiden tot een risico op het ontvangen van het onderzoeksgeneesmiddel of die de evaluatie van het onderzoeksgeneesmiddel of de veiligheid van de proefpersoon of de interpretatie van de onderzoeksresultaten kan verstoren.