Badanie AK129 u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi

Kryteria przyjęcia:

1. Uczestnik musi dobrowolnie podpisać pisemny formularz świadomej zgody (ICF).
2. Wiek od ≥ 18 do ≤ 75 lat.
3. Ocena stanu sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
4. Oczekiwana długość życia ≥ 3 miesiące.
5. Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie zaawansowane guzy lite (faza zwiększania dawki) lub wybrane gatunki nowotworów (faza potwierdzenia farmakodynamicznego i faza zwiększania dawki); Pacjenci z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi z przerzutami, u których leczenie pierwszego, drugiego lub trzeciego rzutu zakończyło się niepowodzeniem, lub standardowej terapii czwartej linii, lub nie kwalifikują się do standardowej terapii, lub nie tolerują chemioterapii, nie chcą otrzymywać chemioterapii lub nie mają skutecznej standardowej terapii.
6. Faza potwierdzenia właściwości farmakodynamicznych i faza zwiększania dawki: co najmniej jedna mierzalna zmiana nowotworowa (RECIST v1.1, chłoniak według kryteriów oceny Lugano 2014). Zmiana w miejscu uprzednio leczonym radioterapią lub inną miejscową terapią jest uważana za zmianę niedocelową chyba że istnieje wyraźna progresja zmiany lub nowotworowy charakter zmiany zostanie potwierdzony biopsją.
7. Faza potwierdzania właściwości farmakodynamicznych i faza zwiększania dawki: wszyscy uczestnicy zgadzają się dostarczyć zarchiwizowane lub świeżo pobrane próbki tkanki nowotworowej w ciągu 2 lat przed pierwszym podaniem (bloki tkankowe utrwalone w formalinie i zatopione w parafinie (FFPE) lub około 10 niewybarwionych skrawków tkanki nowotworowej, a jeśli istnieje zarchiwizowana tkanka nowotworowa w ciągu ostatnich 6 lub 3 miesięcy lub świeżo pobrana tkanka nowotworowa, najlepiej niedawno pobrane próbki tkanki nowotworowej).
8. Wyniki badań laboratoryjnych w okresie przesiewowym wskazują, że badane osoby mają dobrą funkcję narządową:1). Hematologia (w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem badania nie stosowano leczenia wspomagającego jakimkolwiek składnikiem krwi i czynnikami wzrostu komórek): Neutrofile bezwzględne wartość (ANC) ≥1,5×10^9/L(solid guzy) lub 1,0×10^9/L (chłoniak); liczba płytek krwi ≥100×10^9/L (guzy lite) lub 75×10^9/L (chłoniak); hemoglobina ≥90 g/L lub ≥5,6 mmol /L. 2). Nerki: kreatynina w surowicy (Cr) ≤1,5 ​​× górna granica normy (GGN) lub klirens kreatyniny *(CrCl) obliczona wartość ≥ 50 ml/min,CrCl obliczono według wzoru Cockcrofta-Gaulta:CrCl (ml/min)={(140-wiek)×waga(kg)× F}/(SCr (mg/dl)×72), mężczyzna F=1, kobieta F=0,85, SCr=kreatynina w surowicy.3).Wątroba:bilirubina całkowita w surowicy (TBil)≤1,5×ULN,osoby z potwierdzoną/podejrzeniem choroby Gilberta, TBil ≤ 3 × ULN; aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 × ULN, dla pacjentów z przerzutami do wątroby lub rakiem wątroby, AST i ALT ≤ 5 × ULN.4). funkcja krzepnięcia: Międzynarodowo wystandaryzowany współczynnik (INR) ≤ 1,5 × ULN i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) ≤ 1,5 × ULN (jeśli pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, otrzyma stałą dawkę leku przeciwzakrzepowego, a parametry krzepnięcia (czas protrombinowy (PT)/INR i APTT) będą mieścić się w oczekiwanym zakresie leczenia przeciwzakrzepowego w czasie badania przesiewowego).5). Czynność serca: frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50%; białko troponiny T lub I <2×GGN .
9. Płodne pacjentki muszą przejść ujemny test ciążowy z surowicy w ciągu 3 dni przed podaniem pierwszego leku. Jeśli płodna pacjentka uprawia seks z niewysterylizowanym partnerem, pacjentka musi rozpocząć wysoce skuteczną metodę antykoncepcji od badania przesiewowego i musi wyrazić zgodę na dalsze stosowanie tych środków ostrożności do 120 dni po ostatnim podaniu badanego leku; Okresowa abstynencja, bezpieczna antykoncepcja i pozaustrojowy wytrysk nie są dopuszczalnymi metodami antykoncepcji;
10. Jeśli niewysterylizowany mężczyzna uprawia seks z płodną partnerką, pacjent musi stosować skuteczną metodę antykoncepcji od początku badania przesiewowego do 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki.

Kryteria wyłączenia:

1. Aktywne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego.
2. Pacjenci z niekontrolowanym wysiękiem opłucnowym, wysiękiem osierdziowym lub wysiękiem brzusznym wymagającym powtarzanego drenażu (częstość większa niż co miesiąc).
3. Pacjenci z innymi aktywnymi nowotworami złośliwymi w ciągu 2 lat przed pierwszym podaniem, z wyjątkiem gatunków guzów uleczalnych miejscowo oraz tych, którzy zostali wyleczeni, takich jak rak płaskonabłonkowy skóry, rak podstawnokomórkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego i rak na miejscu piersi.
4. Znany pierwotny lub wtórny niedobór odporności, w tym przeciwciała przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV), dał wynik pozytywny.
5. Znana historia allogenicznych przeszczepów narządów i allogenicznych przeszczepów hematopoetycznych komórek macierzystych.
6. Znana śródmiąższowa choroba płuc lub niezakaźne zapalenie płuc wymagające leczenia glikokortykosteroidami; Z wyjątkiem tych spowodowanych radioterapią.
7. Ciężkie zakażenia, w tym między innymi powikłania wymagające hospitalizacji, posocznica lub ciężkie zapalenie płuc, występują w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem.
8. Z aktywnymi infekcjami (w tym czynną gruźlicą i aktywnym treponema bladym) wymagającymi leczenia ogólnoustrojowego i stosowali ogólnoustrojowe leki przeciwbakteryjne, przeciwwirusowe lub przeciwgrzybicze w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem; Uwaga: Leki przeciwwirusowe na wirusowe zapalenie wątroby typu B są wykluczone.
9. Pacjenci z aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, nieaktywnymi lub bezobjawowymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) (pozytywny antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg)) z kwasem dezoksyrybonukleinowym (DNA) HBV >200 j.m./ml oraz pacjenci z aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu C.
10. Mają czynną lub udokumentowaną chorobę zapalną jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego), czynne zapalenie uchyłków.
11. Dowolna z następujących chorób sercowo-naczyniowych i mózgowo-naczyniowych: a. Zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, zatorowość płucna, rozwarstwienie aorty, zakrzepica żył głębokich i wszelkie tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe wystąpiły w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym podaniem; b. New York Heart Association (NYHA) ) stopień czynności serca ≥ II dla niewydolności serca;c. Ciężkie arytmie wymagające długotrwałej interwencji farmakologicznej; Przyjęto osoby z bezobjawową i stabilną częstością komorową migotania przedsionków. d. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (określane jako skurczowe ciśnienie tętnicze krwi >150 mmHg i rozkurczowe >100 mmHg) z wystarczającymi lekami przeciwnadciśnieniowymi lub wywiadem przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej.
12. Otrzymał następujące leki przeciwnowotworowe lub leczenie przed pierwszym podaniem: a. Otrzymał leki z przeciwciałami monoklonalnymi (w tym PD-1/L1) leki immunoterapeutyczne w ciągu 6 tygodni przed pierwszym podaniem lub w ciągu 5 półokresów przyjmowania leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy; Otrzymał leki drobnocząsteczkowe ukierunkowane, leki immunomodulujące, chińskie leki generyczne ze wskazaniami przeciwnowotworowymi lub radioterapię paliatywną w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem;c. Otrzymał inne rodzaje terapii przeciwnowotworowej, w tym chemioterapię, radykalną radioterapię lub jakikolwiek niezatwierdzony eksperymentalny lek w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki;d. Poważne leczenie chirurgiczne w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem.
13. Faza zwiększania dawki: wcześniej stosowano inhibitory punktu kontrolnego immunologicznego ukierunkowane na LAG-3.
14. Pacjenci wymagający leczenia glikokortykosteroidami (prednizon >10 mg/dobę lub odpowiednik glikokortykosteroidów) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni przed pierwszym podaniem;Wyklucza się:a. Glikokortykosteroidy jako leki profilaktyczne w reakcjach nadwrażliwości (takie jak leki przed badaniem tomografii komputerowej).
15. Żywą szczepionkę podano w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem.
16. Brak remisji toksyczności z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej został zdefiniowany jako brak powrotu do normy National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) v5.0≤1 lub poziomu określonego w kryteriach włączenia/wyłączenia (z wyjątkiem wypadania włosów).
17. Znana historia ciężkiej nadwrażliwości na inne przeciwciała monoklonalne.
18. Każdy stan, który zdaniem badacza może skutkować ryzykiem otrzymania badanego leku lub zakłócać ocenę badanego leku lub bezpieczeństwo uczestnika lub interpretację wyników badania.