JS009单药和JS009三联疗法治疗晚期恶性肿瘤的研究

纳入标准：

1. 能够理解并自愿签署知情同意书（ICF）；
2. 男女不限，年龄≥18周岁；
3. 组织病理学证实患有晚期实体恶性肿瘤的患者；

4. 在标准疗法中经历过疾病进展、不符合或不能耐受已知可带来临床益处的可用批准标准疗法或不存在有效标准疗法的患者；在适应症扩展阶段，既往肿瘤类型包括但不限于：

   • 队列 1 非小细胞肺癌 (NSCLC)：患有局部晚期或转移性 NSCLC、在使用或不使用抗 PD-(L)1 疗法的既往治疗期间或之后疾病复发或进展的患者。 患者必须没有已知的激活 EGFR 突变或 ALK 融合。
   • 队列 2 子宫内膜癌 (EC)：患有局部晚期或转移性 EC、在包括含铂化疗在内的既往治疗期间或之后疾病复发或进展的患者。
   • 队列 3 卵巢癌 (OC)：局部晚期或转移性 OC、在包括含铂化疗在内的既往治疗期间或之后疾病复发或进展的患者。
   • 队列 4 结直肠癌 (CRC)：患有局部晚期或转移性 CRC、在使用或不使用抗 PD-(L)1 疗法的既往治疗期间或之后疾病复发或进展的患者。
5. 适应症扩展期，既往标准治疗≤三线治疗；
6. 东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态为 0 或 1 且预期生存期≥12 周；
7. 根据 RECISTv1.1 至少有一个可测量的损伤； 没有可测量病变的患者仅在剂量递增阶段可接受；

8. 同意提供肿瘤组织样本：

   • 建议在处理前新鲜制备样品，可接受存档样品；
   • 仅适用于剂量扩展和适应症扩展阶段；
   • 不能提供合格肿瘤组织样本的受试者，经研究者和申办者批准可纳入；

9. 足够的器官和骨髓功能，定义如下：

   1. 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5×109/L (1,500/mm3)，在筛选期间进行实验室评估前至少 14 天未使用造血生长因子；血小板 (PLT) ≥ 100×109/L (100,000/mm3)，且在筛选期间实验室评估前至少 14 天未使用造血生长因子或输注血小板；
   2. 血红蛋白 (Hb) ≥ 9 g/dL，且在筛选期间进行实验室评估前至少 14 天未使用造血生长因子或输注红细胞；
   3. 总胆红素 (TBIL) < 1.5 × 正常上限 (ULN)；
   4. 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 2.5 × ULN 在基线时没有肝转移的患者和 ALT 和 AST ≤ 5 × ULN 有肝转移的患者；
   5. 血肌酐 (Cr) ≤ 1.5 × ULN，或计算的肌酐清除率（Cockcroft-Gault 公式）≥ 50 mL/min，或 24 小时尿肌酐清除率 ≥ 50 mL/min；
   6. 左心室射血分数≥50%；
   7. 除接受抗凝治疗的患者外，国际标准化比值 (INR) ≤ 1.5，活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤ 1.5 × ULN。 服用抗凝血剂的患者在首次给药前至少 28 天的剂量必须稳定且 INR 或 aPTT 分别在华法林或低分子肝素的治疗目标范围内；
   8. 甲状腺功能测试游离三碘甲腺原氨酸 (FT3)、游离 T4 (FT4) 和促甲状腺激素 (TSH) 在正常范围内或不超过 1 级异常，对于那些预先存在甲状腺功能减退症的患者需要激素替代；
   9. 所有患者的 Fridericia 校正 QT 间期≤ 470 ms（不分性别）
10. 与未绝育男性伴侣发生性行为的育龄女性必须同意在第一次给药前 72 小时至最后一次给药后 5 个月（以较晚者为准）使用有效的避孕措施（表 1）。 有生育能力的女性定义为未通过手术绝育（即双侧输卵管结扎术、双侧卵巢切除术或全子宫切除术）或绝经后（定义为至少 12 个月且在筛选期间进行的 FSH 水平证实没有月经）的女性；
11. 与有生育潜力的女性伴侣有性行为的未绝育男性必须同意在收到最后一剂后的第 1 天至 5 个月内使用有效的避孕措施。

排除标准：

1. 对特瑞普利单抗或其他 PD-1 阻断抗体的中度至重度超敏反应或已知对 JS009 和 JS006 药物产品的成分过敏。
2. 先前接触过靶向 TIGIT、CD112R、CD155、CD113 或相关配体的抗体。
3. 同时参加另一项临床研究，或在研究药物首次给药前 21 天内参加另一项临床研究，除非是观察性（非干预性）临床研究或干预性研究的随访期。
4. 在研究药物首次给药前 28 天内进行过大手术或仍在从之前的手术中恢复。

5. 研究药物首次给药前 21 天内当前或既往使用化疗、放疗、免疫疗法、生物疗法和靶向治疗（亚硝基脲和丝裂霉素需要 6 周的间隔时间在最后一次化疗和研究的第一次给药之间药品）;除了： i. 口服药物的洗脱期为停药后 5 个半衰期。 二. 姑息性放疗的清除期为 14 天（例如 用于控制疼痛的骨放疗）对骨髓造血功能没有影响。

   三.长期稳定的激素治疗。 此外，使用激素治疗非癌症相关疾病（例如，用于糖尿病的胰岛素和激素替代疗法）是可以接受的。

6. 患有免疫相关 AEs/SAEs 的患者，这些 AEs/SAEs 曾导致免疫治疗的永久中断，以前。
7. 在研究药物首次给药前 28 天内当前或既往使用免疫抑制药物，但鼻内和吸入皮质类固醇或全身性皮质类固醇≤ 10 mg/天泼尼松或等效药物除外。
8. 先前的同种异体骨髓移植或先前的实体器官移植。
9. 在研究药物首次给药前 30 天内接受过减毒活疫苗接种。
10. 对于处于剂量递增期和剂量扩展期的患者，在研究药物首次给药前 2 年内有其他恶性肿瘤的活动史或先前记录的病史，并且在首次给药前 5 年内有其他恶性肿瘤的活动史或先前有记录的病史适应症扩展期患者的研究药物，完全治愈的早期恶性肿瘤除外。
11. 有症状或未经治疗的中枢神经系统转移需要同时治疗，包括但不限于手术、放疗和/或皮质类固醇。 先前治疗过脑转移的患者可以参加，前提是他们在进入研究前至少 28 天临床稳定，没有新的或扩大的转移的证据，并且没有使用类固醇。
12. 先前抗癌治疗未解决的毒性，定义为未解决至基线或 NCI-CTCAE v5.0 0 级或 1 级，或除脱发外的纳入和排除标准中规定的水平。 在与医学监测员协商后，可能会包括 JS009、特瑞普利单抗和/或 JS006 不会合理预期加重的不可逆毒性患者（例如，听力损失）。
13. 过去 2 年内患有活动性或先前记录的自身免疫性疾病，但以下情况除外：白斑病、脱发、通过激素替代疗法控制的内分泌病、类风湿性关节炎和除非甾体抗炎药外不需要免疫抑制的其他关节病、控制的乳糜泻通过饮食，或用局部药物控制牛皮癣。
14. 原发性免疫缺陷病史。
15. 不受控制的并发疾病，包括但不限于：持续或活动性感染、> 38.5°C 的不明原因发热（肿瘤发热患者将由研究者评估是否纳入或排除）、根据纽约心脏协会的症状性充血性心力衰竭协会 (NYHA) 功能分类 ≥ 3 级、不受控制的高血压、不稳定型心绞痛、心律失常、活动性消化性溃疡病或胃炎，或限制遵守研究要求的精神疾病/社交情况，大大增加 JS009 引起 AE 的风险，特瑞普利单抗和/或 JS006，或损害受试者给予书面知情同意的能力。
16. 已知一年内有活动性结核病史。 呼吸困难或目前需要持续吸氧治疗，或目前患有活动性肺炎（≥2级）或间质性肺病（轻度放射性肺炎除外）。
17. 活动性或先前记录的炎症性肠病（例如克罗恩病、溃疡性结肠炎）。
18. 已知为人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性的患者。
19. 有乙型或丙型肝炎病毒感染证据的患者，除非其肝炎被认为已治愈。 （请注意，既往有乙型肝炎病毒[HBV]感染的患者必须在研究入组前HBcAb阳性、HBsAg阴性且HBV DNA拷贝数低于上限，并且必须按照当地标准进行治疗；丙型肝炎病毒[HCV]感染必须在研究登记之前有 HCV RNA 检测的阴性结果）。
20. 孕妇。 哺乳期妇女必须同意在治疗期间和最后一剂研究药物后至少 4 个月（以较晚者为准）停止母乳喂养；
21. 研究者认为会干扰 JS009、特瑞普利单抗和/或 JS006 的评估或患者安全或研究结果的解释的任何情况。