Um estudo da monoterapia JS009 e JS009 como terapia de combinação tripla em pacientes com neoplasias avançadas

Critério de inclusão:

1. Capaz de compreender e assinar voluntariamente o termo de consentimento informado (TCLE);
2. Homens e mulheres, ≥18 anos de idade;
3. A histopatologia confirmou pacientes com malignidades sólidas avançadas;

4. Pacientes que tiveram progressão da doença na terapia padrão, não são elegíveis ou intolerantes às terapias padrão aprovadas disponíveis conhecidas por conferir benefício clínico ou para os quais não existe terapia padrão eficaz; Na Fase de Expansão de Indicação, os tipos de tumores anteriores incluem, mas não estão limitados a:

   • Coorte 1 Câncer de Pulmão de Não Pequenas Células (NSCLC): pacientes com NSCLC localmente avançado ou metastático, recorrência ou progressão da doença durante ou após terapia anterior com ou sem terapia anti-PD-(L)1. Os pacientes não devem ter mutações EGFR ativadoras conhecidas ou fusão ALK.
   • Coorte 2 Câncer Endometrial (EC): pacientes com EC localmente avançado ou metastático, recorrência ou progressão da doença durante ou após terapia anterior que incluiu quimioterapia à base de platina.
   • Coorte 3 Câncer de Ovário (OC): pacientes com CO localmente avançado ou metastático, recorrência ou progressão da doença durante ou após terapia anterior que incluiu quimioterapia à base de platina.
   • Coorte 4 Câncer Colorretal (CRC): pacientes com CRC localmente avançado ou metastático, recorrência ou progressão da doença durante ou após terapia anterior com ou sem terapia anti-PD-(L)1.
5. Na Fase de Expansão da Indicação, a terapia padrão prévia deve ser ≤ três linhas de tratamento;
6. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 e sobrevida esperada ≥12 semanas;
7. Pelo menos uma lesão mensurável por RECISTv1.1; pacientes sem lesões mensuráveis ​​são aceitáveis ​​apenas na Fase de Escalonamento de Dose;

8. Concordar em fornecer amostras de tecido tumoral:

   • Amostras preparadas recentemente antes do tratamento são recomendadas, amostras arquivadas são aceitáveis;
   • Aplica-se apenas às fases de expansão de dose e expansão de indicação;
   • Indivíduos que não podem fornecer amostras de tecido tumoral qualificadas podem ser incluídos com a aprovação do investigador e do patrocinador;

9. Função adequada de órgão e medula, conforme definido abaixo:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5×109/L (1.500/mm3) sem administração de fatores de crescimento hematopoiéticos por pelo menos 14 dias antes das avaliações laboratoriais durante o período de triagem; Plaquetas (PLT) ≥ 100×109/L (100.000/mm3) sem administração de fatores de crescimento hematopoiéticos ou transfusões de plaquetas pelo menos 14 dias antes das avaliações laboratoriais durante o período de triagem;
   2. Hemoglobina (Hb) ≥9 g/dL sem administração de fatores de crescimento hematopoiéticos ou transfusões de hemácias por pelo menos 14 dias antes das avaliações laboratoriais durante o período de triagem;
   3. Bilirrubina total (TBIL) < 1,5 × limite superior do normal (LSN);
   4. Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × LSN em pacientes sem metástases hepáticas e ALT e AST ≤ 5 × LSN para pacientes com metástases hepáticas no início do estudo;
   5. Creatinina sanguínea (Cr) ≤ 1,5 × LSN, ou depuração de creatinina calculada (fórmula de Cockcroft-Gault) ≥ 50 mL/min, ou depuração de creatinina na urina de 24 horas ≥ 50 mL/min;
   6. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥ 50%;
   7. Razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,5 × LSN, exceto para pacientes recebendo anticoagulação. Pacientes em uso de anticoagulantes devem estar em dose estável e INR ou aPTT dentro da meta terapêutica para varfarina ou heparinas de baixo peso molecular, respectivamente, por pelo menos 28 dias antes da primeira dose;
   8. O teste de função tireoidiana triiodotironina livre (FT3), T4 livre (FT4) e hormônio estimulante da tireoide (TSH) estão dentro da faixa normal ou não mais do que anormalidades de Grau 1 em pacientes que requerem reposição hormonal para aqueles com hipotireoidismo pré-existente;
   9. Intervalo QT corrigido por Fridericia, ≤ 470 ms para todos os pacientes (independentemente do sexo)
10. Mulheres com potencial para engravidar que são sexualmente ativas com um parceiro masculino não esterilizado devem concordar em usar contracepção eficaz Tabela 1 começando 72 horas antes da primeira dose até 5 meses após a dose final, o que ocorrer mais tarde. Mulheres com potencial para engravidar são definidas como aquelas que não são cirurgicamente estéreis (ou seja, laqueadura bilateral, ooforectomia bilateral ou histerectomia completa) ou pós-menopáusicas (definidas como pelo menos 12 meses sem menstruação confirmada pelos níveis de FSH realizados durante o período de triagem);
11. Homens não esterilizados que são sexualmente ativos com uma parceira com potencial para engravidar devem concordar em usar métodos contraceptivos eficazes do dia 1 até 5 meses após o recebimento da dose final.

Critério de exclusão:

1. Reação de hipersensibilidade moderada a grave ao toripalimabe ou outros anticorpos bloqueadores de PD-1 ou alergia conhecida ao componente do medicamento JS009 e JS006.
2. Exposição prévia a anticorpos direcionados a TIGIT, CD112R, CD155, CD113 ou ligantes relacionados.
3. Inscrição simultânea em outro estudo clínico ou participação em outro estudo clínico dentro de 21 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou o período de acompanhamento de um estudo intervencionista.
4. Cirurgia de grande porte dentro de 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo ou ainda se recuperando de uma cirurgia anterior.

5. Uso atual ou anterior de quimioterapia, radioterapia, imunoterapia, terapia biológica e terapia direcionada dentro de 21 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo (Nitrosourea e Mitomicina requerem um intervalo de 6 semanas entre a última dose de quimioterapia e a primeira dose do estudo medicamento); exceto: i. O período de eliminação do medicamento oral é de 5 meias-vidas após a descontinuação. ii. O período de wash-out é de 14 dias para radioterapia paliativa (p. radioterapia óssea para controlar a dor) que não tem efeito na função hematopoiética da medula óssea.

   iii. terapia hormonal estável e de longo prazo. Além disso, o uso de hormônios para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, insulina para diabetes e terapia de reposição hormonal) é aceitável.

6. Pacientes com EAs/EAGs relacionados ao sistema imunológico que levaram à descontinuação permanente de terapias imunológicas anteriormente.
7. Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo, com exceção de corticosteroides intranasais e inalatórios ou corticosteroides sistêmicos ≤ 10 mg/dia de prednisona ou equivalente.
8. Transplante de medula óssea alogênico prévio ou transplante de órgão sólido prévio.
9. Recebimento de vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose da droga do estudo.
10. Histórico documentado ativo ou anterior de outra malignidade dentro de 2 anos antes da primeira dose do medicamento do estudo para pacientes na Fase de Escalonamento de Dose e Fase de Expansão da Dose, e histórico documentado ativo ou anterior de outra malignidade dentro de 5 anos antes da primeira dose de o medicamento do estudo para pacientes na Fase de Expansão de Indicação, com exceção de malignidades em estágio inicial completamente curadas.
11. Metástases sintomáticas ou não tratadas do sistema nervoso central que requerem tratamento concomitante, incluindo, entre outros, cirurgia, radiação e/ou corticosteroides. Pacientes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam clinicamente estáveis ​​por pelo menos 28 dias antes da entrada no estudo, não tenham evidência de metástases novas ou crescentes e estejam sem esteróides.
12. Toxicidades não resolvidas de terapia anticancerígena anterior, definidas como não resolvidas para a linha de base ou para NCI-CTCAE v5.0 Grau 0 ou 1, ou para níveis ditados nos critérios de inclusão e exclusão, com exceção de alopecia. Pacientes com toxicidade irreversível que não se espera que seja exacerbada por JS009, toripalimabe e/ou JS006 podem ser incluídos (por exemplo, perda auditiva) após consulta com o monitor médico.
13. Doença autoimune documentada ativa ou prévia nos últimos 2 anos, com as seguintes exceções: vitiligo, alopecia, endocrinopatias controladas por terapia de reposição hormonal, artrite reumatoide e outras artropatias que não exigiram imunossupressão além de agentes anti-inflamatórios não esteroides, doença celíaca controlada por dieta, ou psoríase controlada com medicação tópica.
14. História de imunodeficiência primária.
15. Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a: infecção ativa ou em curso, febre de origem desconhecida > 38,5°C (pacientes com febre neoplásica serão avaliados pelo investigador para inclusão ou exclusão), insuficiência cardíaca congestiva sintomática de acordo com o New York Heart Classificação Funcional da Associação (NYHA) ≥ Grau 3, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, úlcera péptica ativa ou gastrite ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo, aumentariam substancialmente o risco de incorrer em EAs de JS009, toripalimab e/ou JS006, ou comprometer a capacidade do sujeito de dar consentimento informado por escrito.
16. História conhecida de tuberculose ativa dentro de um ano. Tem dificuldade para respirar ou necessidade atual de terapia de inalação contínua de oxigênio, ou sofre de pneumonia ativa (≥ Grau 2) ou doença pulmonar intersticial (exceto pneumonite leve por radiação).
17. Doença inflamatória intestinal ativa ou previamente documentada (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerativa).
18. Pacientes sabidamente positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).
19. Pacientes com evidência de infecção pelo vírus da hepatite B ou C, a menos que sua hepatite seja considerada curada. (Observe que os pacientes com infecção prévia pelo vírus da hepatite B [HBV] devem ter HBcAb positivo, HBsAg negativo e número de cópias do DNA do HBV menor que o limite superior antes da inscrição no estudo e devem ser tratados de acordo com os padrões locais; vírus da hepatite C [HCV] infecção deve ter, antes da inscrição no estudo, resultado negativo do teste de RNA do HCV).
20. Mulheres grávidas. As mulheres que estão amamentando devem concordar em descontinuar a amamentação durante o tratamento e por pelo menos 4 meses após a última dose do medicamento do estudo, o que ocorrer mais tarde;
21. Qualquer condição que, na opinião do investigador, interfira na avaliação do JS009, toripalimabe e/ou JS006 ou na interpretação da segurança do paciente ou dos resultados do estudo.