Un estudio de monoterapia JS009 y JS009 como terapia de combinación triple en pacientes con neoplasias malignas avanzadas

Criterios de inclusión:

1. Capaz de comprender y firmar voluntariamente el formulario de consentimiento informado (ICF);
2. Hombres y mujeres, ≥18 años de edad;
3. La histopatología confirmó pacientes con neoplasias malignas sólidas avanzadas;

4. Pacientes que han experimentado una progresión de la enfermedad con la terapia estándar, que no son elegibles o que no toleran las terapias estándar aprobadas disponibles que se sabe que confieren beneficios clínicos o para quienes no existe una terapia estándar eficaz; En la fase de expansión de la indicación, los tipos de tumores anteriores incluyen, entre otros:

   • Cohorte 1 Cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC): pacientes con NSCLC localmente avanzado o metastásico, recurrencia o progresión de la enfermedad durante o después de la terapia previa con o sin terapia anti-PD-(L)1. Los pacientes no deben tener mutaciones activadoras de EGFR o fusión ALK conocidas.
   • Cohorte 2 de cáncer de endometrio (EC): pacientes con EC localmente avanzado o metastásico, recurrencia o progresión de la enfermedad durante o después de una terapia previa que incluyó quimioterapia basada en platino.
   • Cohorte 3 de cáncer de ovario (OC): pacientes con OC localmente avanzado o metastásico, recurrencia o progresión de la enfermedad durante o después de una terapia previa que incluyó quimioterapia basada en platino.
   • Cohorte 4 Cáncer colorrectal (CCR): pacientes con CCR localmente avanzado o metastásico, recurrencia o progresión de la enfermedad durante o después de la terapia previa con o sin terapia anti-PD-(L)1.
5. En la Fase de Expansión de la Indicación, la terapia estándar previa debe ser ≤ tres líneas de tratamiento;
6. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1 y supervivencia esperada ≥12 semanas;
7. Al menos una lesión medible según RECISTv1.1; los pacientes sin lesiones medibles solo son aceptables en la fase de escalada de dosis;

8. Aceptar proporcionar muestras de tejido tumoral:

   • Se recomienda una muestra recién preparada antes del tratamiento, se acepta una muestra archivada;
   • Se aplica únicamente a las fases de expansión de dosis y expansión de indicación;
   • Los sujetos que no puedan proporcionar muestras calificadas de tejido tumoral pueden incluirse con la aprobación del investigador y el patrocinador;

9. Función adecuada de los órganos y la médula, como se define a continuación:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 109/L (1500/mm3) sin administración de factores de crecimiento hematopoyéticos durante al menos 14 días antes de las evaluaciones de laboratorio durante el período de selección; Plaquetas (PLT) ≥ 100 × 109/L (100 000/mm3) sin administración de factores de crecimiento hematopoyético o transfusiones de plaquetas al menos 14 días antes de las evaluaciones de laboratorio durante el período de selección;
   2. Hemoglobina (Hb) ≥9 g/dL sin administración de factores de crecimiento hematopoyético o transfusiones de glóbulos rojos durante al menos 14 días antes de las evaluaciones de laboratorio durante el período de selección;
   3. Bilirrubina total (TBIL) < 1,5 × límite superior normal (LSN);
   4. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 × ULN en pacientes sin metástasis hepáticas y ALT y AST ≤ 5 × ULN para pacientes con metástasis hepáticas al inicio del estudio;
   5. Creatinina en sangre (Cr) ≤ 1,5 × LSN, o aclaramiento de creatinina calculado (fórmula de Cockcroft-Gault) ≥ 50 ml/min, o aclaramiento de creatinina en orina de 24 h ≥ 50 ml/min;
   6. fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥ 50%;
   7. Razón internacional normalizada (INR) ≤ 1,5 y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 × LSN excepto para pacientes que reciben anticoagulación. Los pacientes que toman anticoagulantes deben tener una dosis estable y un INR o aPTT dentro del objetivo terapéutico para warfarina o heparinas de bajo peso molecular, respectivamente, durante al menos 28 días antes de la primera dosis;
   8. La prueba de función tiroidea triyodotironina libre (FT3), T4 libre (FT4) y hormona estimulante de la tiroides (TSH) están dentro del rango normal o no más de anormalidades de Grado 1 en pacientes que requieren reemplazo hormonal para aquellos con hipotiroidismo preexistente;
   9. Intervalo QT corregido por Fridericia, ≤ 470 ms para todos los pacientes (independientemente del sexo)
10. Las mujeres en edad fértil que son sexualmente activas con una pareja masculina no esterilizada deben aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos Tabla 1 desde 72 horas antes de la primera dosis hasta 5 meses después de la dosis final, lo que ocurra más tarde. Las mujeres en edad fértil se definen como aquellas que no son estériles quirúrgicamente (es decir, ligadura de trompas bilateral, ooforectomía bilateral o histerectomía completa) o posmenopáusicas (definidas como al menos 12 meses sin menstruación confirmada por los niveles de FSH realizados durante el período de detección);
11. Los hombres no esterilizados que son sexualmente activos con una pareja femenina en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos desde el día 1 hasta los 5 meses después de recibir la dosis final.

Criterio de exclusión:

1. Reacción de hipersensibilidad de moderada a grave a toripalimab u otros anticuerpos bloqueadores de PD-1 o alergia conocida al componente del producto farmacéutico JS009 y JS006.
2. Exposición previa a anticuerpos dirigidos a TIGIT, CD112R, CD155, CD113 o ligandos relacionados.
3. Inscripción simultánea en otro estudio clínico, o participación en otro estudio clínico dentro de los 21 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o el período de seguimiento de un estudio intervencionista.
4. Cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio o aún recuperándose de una cirugía anterior.

5. Uso actual o anterior de quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, terapia biológica y terapia dirigida dentro de los 21 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio (la nitrosourea y la mitomicina requieren un intervalo de 6 semanas entre la última dosis de quimioterapia y la primera dosis del estudio). droga); excepto: yo. El período de lavado para la medicina oral es de 5 vidas medias después de la suspensión. ii. El período de lavado es de 14 días para la radioterapia paliativa (p. radioterapia ósea para controlar el dolor) que no tiene efecto sobre la función hematopoyética de la médula ósea.

   iii. terapia hormonal a largo plazo y estable. Además, es aceptable el uso de hormonas para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., insulina para la diabetes y terapia de reemplazo hormonal).

6. Pacientes con EA/SAE relacionados con el sistema inmunitario que han llevado a la interrupción permanente de las terapias inmunitarias, anteriormente.
7. Uso actual o anterior de medicación inmunosupresora dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, con la excepción de corticosteroides intranasales e inhalados o corticosteroides sistémicos ≤ 10 mg/día de prednisona o equivalente.
8. Trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante previo de órgano sólido.
9. Recibir la vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
10. Antecedentes documentados activos o previos de otra neoplasia maligna dentro de los 2 años previos a la primera dosis del fármaco del estudio para pacientes en fase de aumento de dosis y fase de expansión de dosis, y antecedentes documentados activos o previos de otra neoplasia maligna dentro de los 5 años previos a la primera dosis de el fármaco del estudio para pacientes en Fase de Expansión de la Indicación, con la excepción de las neoplasias malignas en etapa inicial completamente curadas.
11. Metástasis del sistema nervioso central sintomáticas o no tratadas que requieren tratamiento concurrente, incluidos, entre otros, cirugía, radiación y/o corticosteroides. Los pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén clínicamente estables durante al menos 28 días antes del ingreso al estudio, no tengan evidencia de metástasis nuevas o en aumento y no tomen esteroides.
12. Toxicidades no resueltas de la terapia anticancerígena anterior, definidas como no resueltas al valor inicial o al grado 0 o 1 de NCI-CTCAE v5.0, o a los niveles dictados en los criterios de inclusión y exclusión, con la excepción de la alopecia. Se pueden incluir pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que sea exacerbada por JS009, toripalimab y/o JS006 (p. ej., pérdida de audición) después de consultar con el monitor médico.
13. Enfermedad autoinmune activa o previamente documentada en los últimos 2 años con las siguientes excepciones: vitíligo, alopecia, endocrinopatías controladas por terapia de reemplazo hormonal, artritis reumatoide y otras artropatías que no han requerido inmunosupresión que no sean antiinflamatorios no esteroideos, enfermedad celíaca controlada mediante dieta, o psoriasis controlada con medicación tópica.
14. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria.
15. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras: infección en curso o activa, fiebre de origen desconocido > 38,5 °C (los pacientes con fiebre neoplásica serán evaluados por el investigador para su inclusión o exclusión), insuficiencia cardíaca congestiva sintomática según New York Heart Clasificación funcional de la Asociación (NYHA) ≥ Grado 3, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, úlcera péptica activa o gastritis, o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentarían sustancialmente el riesgo de sufrir EA de JS009, toripalimab y/o JS006, o comprometer la capacidad del sujeto para dar su consentimiento informado por escrito.
16. Historia conocida de tuberculosis activa dentro de un año. Tiene dificultad para respirar o necesita actualmente una terapia de inhalación continua de oxígeno, o sufre actualmente de neumonitis activa (≥ Grado 2) o enfermedad pulmonar intersticial (excepto neumonitis por radiación leve).
17. Enfermedad inflamatoria intestinal activa o previamente documentada (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa).
18. Pacientes que se sabe que son positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
19. Pacientes con evidencia de infección por el virus de la hepatitis B o C, a menos que su hepatitis se considere curada. (Tenga en cuenta que los pacientes con infección previa por el virus de la hepatitis B [VHB] deben tener HBcAb positivo, HBsAg negativo y tener un número de copias de ADN del VHB inferior al límite superior antes de la inscripción en el estudio, y deben recibir tratamiento de acuerdo con los estándares locales; virus de la hepatitis C [VHC] la infección debe tener, antes de la inscripción en el estudio, un resultado negativo de la prueba de ARN del VHC).
20. Mujeres embarazadas. Las mujeres que estén amamantando deben aceptar interrumpir la lactancia durante el tratamiento y durante al menos 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio, lo que ocurra más tarde;
21. Cualquier condición que, en opinión del investigador, podría interferir con la evaluación de JS009, toripalimab y/o JS006 o la interpretación de la seguridad del paciente o los resultados del estudio.