Eine Studie zur JS009-Monotherapie und JS009 als Dreifachkombinationstherapie bei Patienten mit fortgeschrittenen malignen Erkrankungen

Einschlusskriterien:

1. In der Lage sein, das Einwilligungsformular (ICF) zu verstehen und freiwillig zu unterschreiben;
2. Männer und Frauen, ≥18 Jahre alt;
3. Histopathologie bestätigte Patienten mit fortgeschrittenen soliden Malignomen;

4. Patienten, bei denen eine Krankheitsprogression unter Standardtherapie aufgetreten ist, die für verfügbare zugelassene Standardtherapien, von denen bekannt ist, dass sie klinischen Nutzen bringen, nicht geeignet sind oder diese nicht vertragen, oder für die keine wirksame Standardtherapie existiert; In der Phase der Indikationserweiterung umfassen frühere Tumortypen unter anderem:

   • Kohorte 1 Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC): Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC, Wiederauftreten oder Fortschreiten der Erkrankung während oder nach vorheriger Therapie mit oder ohne Anti-PD-(L)1-Therapie. Die Patienten dürfen keine bekannten aktivierenden EGFR-Mutationen oder ALK-Fusionen aufweisen.
   • Kohorte 2 Endometriumkarzinom (EC): Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem EC, Wiederauftreten oder Fortschreiten der Erkrankung während oder nach einer vorherigen Therapie, die eine platinbasierte Chemotherapie umfasste.
   • Kohorte 3 Eierstockkrebs (OC): Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem OC, Wiederauftreten oder Fortschreiten der Krankheit während oder nach einer vorherigen Therapie, die eine platinbasierte Chemotherapie umfasste.
   • Kohorte 4 Darmkrebs (CRC): Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Darmkrebs, Wiederauftreten oder Fortschreiten der Krankheit während oder nach vorheriger Therapie mit oder ohne Anti-PD-(L)1-Therapie.
5. In der Phase der Indikationserweiterung sollte die vorherige Standardtherapie ≤ drei Behandlungslinien umfassen;
6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 und erwartetes Überleben ≥ 12 Wochen;
7. Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECISTv1.1; Patienten ohne messbare Läsionen sind nur in der Dosis-Eskalationsphase akzeptabel;

8. Stimmen Sie der Bereitstellung von Tumorgewebeproben zu:

   • Eine frisch zubereitete Probe vor der Behandlung wird empfohlen, eine archivierte Probe ist akzeptabel;
   • Gilt nur für Dosiserweiterungs- und Indikationserweiterungsphasen;
   • Probanden, die keine qualifizierten Tumorgewebeproben liefern können, können mit Zustimmung des Prüfarztes und des Sponsors eingeschlossen werden;

9. Angemessene Organ- und Markfunktion, wie unten definiert:

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 109/L (1.500/mm3) ohne Verabreichung von hämatopoetischen Wachstumsfaktoren für mindestens 14 Tage vor den Laboruntersuchungen während des Screeningzeitraums; Thrombozyten (PLT) ≥ 100 × 109/l (100.000/mm3) ohne Verabreichung von hämatopoetischen Wachstumsfaktoren oder Thrombozytentransfusionen mindestens 14 Tage vor den Laboruntersuchungen während des Screeningzeitraums;
   2. Hämoglobin (Hb) ≥9 g/dL ohne Verabreichung von hämatopoetischen Wachstumsfaktoren oder Transfusionen von roten Blutkörperchen für mindestens 14 Tage vor den Laboruntersuchungen während des Screeningzeitraums;
   3. Gesamtbilirubin (TBIL) < 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN);
   4. Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN bei Patienten ohne Lebermetastasen und ALT und AST ≤ 5 × ULN bei Patienten mit Lebermetastasen zu Studienbeginn;
   5. Blutkreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance (Cockcroft-Gault-Formel) ≥ 50 ml/min oder 24-h-Urin-Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min;
   6. linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥ 50 %;
   7. International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, außer bei Patienten, die eine Antikoagulation erhalten. Patienten, die Antikoagulanzien einnehmen, müssen mindestens 28 Tage vor der ersten Dosis eine stabile Dosis und INR oder aPTT innerhalb des therapeutischen Ziels für Warfarin bzw. niedermolekulare Heparine haben;
   8. Der Schilddrüsenfunktionstest für freies Triiodthyronin (FT3), freies T4 (FT4) und Thyreoidea-stimulierendes Hormon (TSH) liegt innerhalb des normalen Bereichs oder nicht mehr als Anomalien des Grades 1 bei Patienten, die einen Hormonersatz für Patienten mit vorbestehender Hypothyreose benötigen;
   9. Fridericia-korrigiertes QT-Intervall, ≤ 470 ms für alle Patienten (unabhängig vom Geschlecht)
10. Frauen im gebärfähigen Alter, die mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sexuell aktiv sind, müssen damit einverstanden sein, ab 72 Stunden vor der ersten Dosis bis 5 Monate nach der letzten Dosis, je nachdem, was später eintritt, eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Frauen im gebärfähigen Alter sind definiert als Frauen, die nicht chirurgisch steril sind (d. h. bilaterale Tubenligatur, bilaterale Ovarektomie oder vollständige Hysterektomie) oder postmenopausal (definiert als mindestens 12 Monate ohne Menstruation, bestätigt durch FSH-Spiegel, die während des Screeningzeitraums durchgeführt wurden);
11. Nicht sterilisierte Männer, die mit einer gebärfähigen Partnerin sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, ab Tag 1 bis 5 Monate nach Erhalt der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

1. Mittelschwere bis schwere Überempfindlichkeitsreaktion auf Toripalimab oder andere PD-1-blockierende Antikörper oder bekannte Allergie gegen die Komponente des Arzneimittels JS009 und JS006.
2. Vorherige Exposition gegenüber Antikörpern, die auf TIGIT, CD112R, CD155, CD113 oder verwandte Liganden abzielen.
3. Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie oder Teilnahme an einer anderen klinischen Studie innerhalb von 21 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder die Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie.
4. Größere Operation innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder sich noch von einer früheren Operation erholt.

5. Aktuelle oder frühere Anwendung von Chemotherapie, Strahlentherapie, Immuntherapie, biologischer Therapie und zielgerichteter Therapie innerhalb von 21 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments (Nitrosoharnstoff und Mitomycin erfordern eine Intervallzeit von 6 Wochen zwischen der letzten Dosis der Chemotherapie und der ersten Dosis der Studie Arzneimittel); außer: i. Die Auswaschphase für orale Arzneimittel beträgt 5 Halbwertszeiten nach Absetzen. ii. Die Auswaschphase beträgt 14 Tage für die palliative Strahlentherapie (z. Knochenbestrahlung zur Schmerzkontrolle), die keine Auswirkung auf die hämatopoetische Funktion des Knochenmarks hat.

   iii. langfristige und stabile Hormontherapie. Auch die Verwendung von Hormonen für nicht krebsbedingte Erkrankungen (z. B. Insulin für Diabetes und Hormonersatztherapie) ist akzeptabel.

6. Patienten mit immunvermittelten UE/SUE, die zuvor zu einem dauerhaften Absetzen von Immuntherapien geführt haben.
7. Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments, mit Ausnahme von intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden ≤ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent.
8. Vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder vorherige Transplantation solider Organe.
9. Erhalt einer attenuierten Lebendimpfung innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
10. Aktive oder früher dokumentierte Vorgeschichte einer anderen Malignität innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Dosis des Studienmedikaments für Patienten in der Dosiseskalationsphase und Dosisexpansionsphase und aktive oder früher dokumentierte Vorgeschichte einer anderen Malignität innerhalb von 5 Jahren vor der ersten Dosis von das Studienmedikament für Patienten in der Phase der Indikationserweiterung, mit Ausnahme von vollständig geheilten malignen Erkrankungen im Frühstadium.
11. Symptomatische oder unbehandelte Metastasen des Zentralnervensystems, die eine gleichzeitige Behandlung erfordern, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Operation, Bestrahlung und/oder Kortikosteroide. Patienten mit vorbehandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie mindestens 28 Tage vor Studienbeginn klinisch stabil sind, keine Hinweise auf neue oder sich vergrößernde Metastasen haben und keine Steroide mehr einnehmen.
12. Nicht abgeklungene Toxizitäten aus einer früheren Krebstherapie, definiert als nicht abgeklungen auf den Ausgangswert oder auf NCI-CTCAE v5.0 Grad 0 oder 1 oder auf die in den Ein- und Ausschlusskriterien vorgeschriebenen Werte, mit Ausnahme von Alopezie. Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht zu erwarten ist, dass sie durch JS009, Toripalimab und/oder JS006 verschlimmert werden, können nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor aufgenommen werden (z. B. Hörverlust).
13. Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankung innerhalb der letzten 2 Jahre mit den folgenden Ausnahmen: Vitiligo, Alopezie, durch Hormonersatztherapie kontrollierte Endokrinopathien, rheumatoide Arthritis und andere Arthropathien, die keine andere Immunsuppression als nichtsteroidale entzündungshemmende Mittel erforderten, kontrollierte Zöliakie durch Diät oder Psoriasis, die mit topischen Medikamenten kontrolliert wird.
14. Geschichte der primären Immunschwäche.
15. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: anhaltende oder aktive Infektion, Fieber unbekannter Ursache > 38,5 °C (Patienten mit neoplastischem Fieber werden vom Prüfarzt auf Einschluss oder Ausschluss untersucht), symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz gemäß New York Heart Association (NYHA) Functional Classification ≥ Grad 3, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, aktive Magengeschwüre oder Gastritis oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden, das Risiko für das Auftreten von UEs von JS009 erheblich erhöhen, Toripalimab und/oder JS006, oder die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
16. Bekannte Vorgeschichte einer aktiven Tuberkulose innerhalb eines Jahres. Hat Schwierigkeiten beim Atmen oder benötigt derzeit eine kontinuierliche Sauerstoffinhalationstherapie oder leidet derzeit an aktiver Pneumonitis (≥ Grad 2) oder interstitieller Lungenerkrankung (außer leichter Strahlenpneumonitis).
17. Aktive oder früher dokumentierte entzündliche Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa).
18. Patienten, von denen bekannt ist, dass sie positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind.
19. Patienten mit Anzeichen einer Hepatitis-B- oder -C-Virusinfektion, es sei denn, ihre Hepatitis gilt als geheilt. (Beachten Sie, dass Patienten mit einer früheren Hepatitis-B-Virus [HBV]-Infektion HBcAb-positiv, HBsAg-negativ und eine HBV-DNA-Kopienzahl von weniger als der Obergrenze aufweisen müssen, bevor sie in die Studie aufgenommen werden, und gemäß lokalen Standards behandelt werden müssen; Hepatitis-C-Virus [HCV] Infektion muss vor der Aufnahme in die Studie ein negatives Ergebnis des HCV-RNA-Tests haben).
20. Schwangere Frau. Frauen, die stillen, müssen zustimmen, das Stillen während der Behandlung und für mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments, je nachdem, was später eintritt, einzustellen;
21. Jede Bedingung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Bewertung von JS009, Toripalimab und/oder JS006 oder die Interpretation der Patientensicherheit oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würde.