Tutkimus JS009-monoterapiasta ja JS009:stä kolminkertaisena yhdistelmähoitona potilailla, joilla on pitkälle edennyt pahanlaatuisuus

Sisällyttämiskriteerit:

1. Pystyy ymmärtämään ja vapaaehtoisesti allekirjoittamaan tietoisen suostumuksen lomakkeen (ICF);
2. Miehet ja naiset, ≥18-vuotiaat;
3. Histopatologia vahvisti potilaat, joilla on edennyt kiinteitä pahanlaatuisia kasvaimia;

4. Potilaat, jotka ovat kokeneet sairauden etenemisen tavanomaisessa hoidossa, jotka eivät ole kelvollisia käyttämään hyväksyttyjä standardihoitoja tai eivät siedä niitä, joiden tiedetään tuottavan kliinistä hyötyä, tai joille ei ole olemassa tehokasta standardihoitoa; Indikaatiolaajennusvaiheessa aikaisempia kasvaintyyppejä ovat, mutta eivät rajoitu niihin:

   • Kohortti 1 ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC): potilaat, joilla on paikallisesti edennyt tai metastaattinen NSCLC, sairauden uusiutuminen tai eteneminen aiemman hoidon aikana tai sen jälkeen anti-PD-(L)1-hoidon kanssa tai ilman sitä. Potilailla ei saa olla tunnettuja aktivoivia EGFR-mutaatioita tai ALK-fuusiota.
   • Kohortti 2 kohdun limakalvosyöpä (EC): potilaat, joilla on paikallisesti edennyt tai metastaattinen EC, taudin uusiutuminen tai eteneminen aiemman platinapohjaisen kemoterapian sisältävän hoidon aikana tai sen jälkeen.
   • Kohortti 3 Munasarjasyöpä (OC): potilaat, joilla on paikallisesti edennyt tai metastaattinen OC, sairauden uusiutuminen tai eteneminen aiemman platinapohjaisen kemoterapian sisältävän hoidon aikana tai sen jälkeen.
   • Kohortti 4 kolorektaalisyöpä (CRC): potilaat, joilla on paikallisesti edennyt tai metastaattinen CRC, sairauden uusiutuminen tai eteneminen aikaisemman hoidon aikana tai sen jälkeen anti-PD-(L)1-hoidon kanssa tai ilman sitä.
5. Indikaatioiden laajennusvaiheessa aikaisemman vakiohoidon tulee olla ≤ kolme hoitolinjaa;
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila ​​0 tai 1 ja odotettu eloonjäämisaika ≥12 viikkoa;
7. Vähintään yksi mitattavissa oleva leesio RECISTv1.1:tä kohden; potilaat, joilla ei ole mitattavissa olevia leesioita, ovat hyväksyttäviä vain annoksen korotusvaiheessa;

8. Sovi toimittamaan kasvainkudosnäytteitä:

   • Juuri valmistettu näyte ennen käsittelyä on suositeltavaa, arkistoitu näyte hyväksytään;
   • Koskee vain annoksen laajennus- ja indikaatiolaajennusvaiheita;
   • Koehenkilöt, jotka eivät voi toimittaa päteviä kasvainkudosnäytteitä, voidaan ottaa mukaan tutkijan ja toimeksiantajan suostumuksella;

9. Riittävä elinten ja ytimen toiminta, kuten alla on määritelty:

   1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 × 109/l (1 500/mm3) ilman hematopoieettisten kasvutekijöiden antoa vähintään 14 päivään ennen laboratorioarviointia seulontajakson aikana; Verihiutale (PLT) ≥ 100 × 109/L (100 000/mm3) ilman hematopoieettisten kasvutekijöiden antoa tai verihiutaleiden siirtoja vähintään 14 päivää ennen laboratorioarviointia seulontajakson aikana;
   2. Hemoglobiini (Hb) ≥9 g/dl ilman hematopoieettisten kasvutekijöiden tai punasolujen siirtoa vähintään 14 päivää ennen laboratorioarviointia seulontajakson aikana;
   3. Kokonaisbilirubiini (TBIL) < 1,5 × normaalin yläraja (ULN);
   4. Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 2,5 × ULN potilailla, joilla ei ole maksaetästaaseja, ja ALAT ja ASAT ≤ 5 × ULN potilailla, joilla on maksametastaaseja lähtötilanteessa;
   5. Veren kreatiniini (Cr) ≤ 1,5 × ULN tai laskettu kreatiniinipuhdistuma (Cockcroft-Gault-kaava) ≥ 50 ml/min tai 24 tunnin virtsan kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min;
   6. Vasemman kammion ejektiofraktio ≥ 50 %;
   7. Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 1,5 ja aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤ 1,5 × ULN paitsi potilailla, jotka saavat antikoagulaatiohoitoa. Antikoagulantteja käyttävien potilaiden annoksen ja INR:n tai aPTT:n on oltava vakaa varfariinin tai pienen molekyylipainon hepariinien terapeuttisen tavoitteen sisällä vähintään 28 päivän ajan ennen ensimmäistä annosta;
   8. Kilpirauhasen toimintatestissä vapaa trijodityroniini (FT3), vapaa T4 (FT4) ja kilpirauhasta stimuloiva hormoni (TSH) ovat normaaleissa rajoissa tai korkeintaan asteen 1 poikkeavuuksia potilailla, jotka tarvitsevat hormonikorvaushoitoa potilailla, joilla on aiempi kilpirauhasen vajaatoiminta;
   9. Fridericia-korjattu QT-aika, ≤ 470 ms kaikille potilaille (sukupuolesta riippumatta)
10. Hedelmällisessä iässä olevien naisten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia steriloimattoman mieskumppanin kanssa, on suostuttava tehokkaan ehkäisyn käyttöön. Taulukko 1 on aloitettava 72 tuntia ennen ensimmäistä annosta 5 kuukautta viimeisen annoksen jälkeen sen mukaan, kumpi on myöhemmin. Hedelmällisessä iässä olevat naiset määritellään ne, jotka eivät ole kirurgisesti steriilejä (eli molemminpuolinen munanjohtimien ligaatio, molemminpuolinen munanjohdinpoisto tai täydellinen kohdunpoisto) tai postmenopausaalisilla (määritelty vähintään 12 kuukauden ajaksi ilman, että kuukautisia ei ole vahvistettu FSH-tasoilla seulontajakson aikana);
11. Steriloimattomien miesten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia hedelmällisessä iässä olevan naiskumppanin kanssa, on suostuttava tehokkaan ehkäisyn käyttöön 1. päivän ja 5 kuukauden välisenä aikana viimeisen annoksen saamisen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

1. Keskivaikea tai vaikea yliherkkyysreaktio toripalimabille tai muille PD-1:tä estäville vasta-aineille tai tunnettu allergia JS009- ja JS006-lääkevalmisteen komponenteille.
2. Aiempi altistuminen vasta-aineille, jotka kohdistuvat TIGIT-, CD112R-, CD155-, CD113- tai vastaaviin ligandeihin.
3. Samanaikainen ilmoittautuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen tai osallistunut toiseen kliiniseen tutkimukseen 21 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta, ellei kyseessä ole havainnoiva (ei-interventio) kliininen tutkimus tai interventiotutkimuksen seurantajakso.
4. Suuri leikkaus 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta tai toipumassa aiemmasta leikkauksesta.

5. Nykyinen tai aikaisempi kemoterapian, sädehoidon, immunoterapian, biologisen hoidon ja kohdennetun hoidon käyttö 21 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta (nitrosourea ja mitomysiini vaativat 6 viikon taukoa viimeisen kemoterapiaannoksen ja tutkimuksen ensimmäisen annoksen välillä huume); paitsi: i. Suun kautta otettavan lääkkeen poistumisaika on 5 puoliintumisaikaa hoidon lopettamisen jälkeen. ii. Huuhtoutumisaika on 14 päivää palliatiivisessa sädehoidossa (esim. luun sädehoito kivun hallintaan), jolla ei ole vaikutusta luuytimen hematopoieettiseen toimintaan.

   iii. pitkäaikainen ja vakaa hormonihoito. Myös hormonien käyttö muihin kuin syöpään liittyviin tiloihin (esim. insuliini diabetekseen ja hormonikorvaushoito) on hyväksyttävää.

6. Potilaat, joilla on immuunijärjestelmään liittyviä AE/SAE-oireita, jotka ovat aiemmin johtaneet immuunihoitojen pysyvään lopettamiseen.
7. Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen tai aikaisempi käyttö 28 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta, lukuun ottamatta intranasaalisia ja inhaloitavia kortikosteroideja tai systeemisiä kortikosteroideja ≤ 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa.
8. Aikaisempi allogeeninen luuytimensiirto tai aiempi kiinteä elinsiirto.
9. Elävän heikennetyn rokotuksen vastaanottaminen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
10. Aktiivinen tai aiempi dokumentoitu muu pahanlaatuinen kasvain 2 vuoden aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta potilailla, jotka ovat annoksen suurennusvaiheessa ja annoksen laajentamisvaiheessa, ja aktiivinen tai aiempi dokumentoitu muu pahanlaatuinen kasvain 5 vuoden aikana ennen ensimmäistä annosta tutkimuslääke indikaatiolaajennusvaiheessa oleville potilaille, lukuun ottamatta täysin parantuneita alkuvaiheen pahanlaatuisia kasvaimia.
11. Oireiset tai hoitamattomat keskushermoston etäpesäkkeet, jotka vaativat samanaikaista hoitoa, mukaan lukien mutta ei rajoittuen leikkausta, sädehoitoa ja/tai kortikosteroideja. Potilaat, joilla on aiemmin hoidettu aivometastaaseja, voivat osallistua, jos he ovat kliinisesti stabiileja vähintään 28 päivää ennen tutkimukseen tuloa, heillä ei ole merkkejä uusista tai laajenevista etäpesäkkeistä ja he eivät käytä steroideja.
12. Aiemmasta syöpähoidosta johtuvat ratkaisemattomat toksisuudet, jotka eivät ole parantuneet lähtötasolle tai NCI-CTCAE v5.0:n 0 tai 1 tasolle tai sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerien määräämille tasoille hiustenlähtöä lukuun ottamatta. Potilaat, joilla on palautumatonta toksisuutta, jonka ei kohtuudella odoteta pahentavan JS009:n, toripalimabin ja/tai JS006:n takia (esim. kuulon heikkeneminen) voidaan ottaa mukaan lääkärin kanssa neuvoteltuaan.
13. Aktiivinen tai aiempi dokumentoitu autoimmuunisairaus viimeisen 2 vuoden aikana seuraavin poikkeuksin: vitiligo, hiustenlähtö, hormonikorvaushoidolla hallinnassa olevat endokrinopatiat, nivelreuma ja muut nivelsairaudet, jotka eivät ole vaatineet muuta immunosuppressiota kuin steroideihin kuulumattomia tulehduskipulääkkeitä, keliakia hallinnassa ruokavaliolla tai paikallisella lääkityksellä kontrolloituna.
14. Primaarisen immuunipuutoksen historia.
15. Hallitsematon rinnakkaissairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen: jatkuva tai aktiivinen infektio, tuntemattoman alkuperän kuume, joka yli 38,5 °C (tutkija arvioi neoplastista kuumetta sairastavien potilaiden sisällyttämisen tai poissulkemisen), oireinen sydämen vajaatoiminta New York Heartin mukaan Yhdistyksen (NYHA) toiminnallinen luokitus ≥ aste 3, hallitsematon verenpainetauti, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö, aktiivinen peptinen haavasairaus tai gastriitti tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista, lisäävät huomattavasti riskiä saada JS009:n aiheuttamia haittavaikutuksia, toripalimabi ja/tai JS006, tai vaarantaa tutkittavan kyvyn antaa kirjallinen tietoinen suostumus.
16. Tunnettu aktiivinen tuberkuloosi vuoden sisällä. Hänellä on hengitysvaikeuksia tai jatkuvan happiinhalaatiohoidon tarve tai hänellä on aktiivinen keuhkotulehdus (≥ aste 2) tai interstitiaalinen keuhkosairaus (paitsi lievä säteilykeuhkotulehdus).
17. Aktiivinen tai aiemmin dokumentoitu tulehduksellinen suolistosairaus (esim. Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus).
18. Potilaat, joiden tiedetään olevan HIV-positiivisia.
19. Potilaat, joilla on merkkejä hepatiitti B- tai C-virusinfektiosta, ellei heidän hepatiittinsa katsota parantuneen. (Huomaa, että potilailla, joilla on aiempi hepatiitti B -virus [HBV] -infektio, täytyy olla HBcAb-positiivinen, HBsAg-negatiivinen ja HBV DNA:n kopiomäärä on pienempi kuin yläraja ennen tutkimukseen ilmoittautumista, ja heitä on hoidettava paikallisten standardien mukaisesti; hepatiitti C -virus [HCV] infektiolla on oltava negatiivinen tulos HCV RNA -testistä ennen tutkimukseen ilmoittautumista).
20. Raskaana olevat naiset. Imettävien naisten on suostuttava lopettamaan imetys hoidon aikana ja vähintään 4 kuukauden ajaksi viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen sen mukaan, kumpi on myöhempi;
21. Mikä tahansa tila, joka tutkijan mielestä häiritsee JS009:n, toripalimabin ja/tai JS006:n arviointia tai potilasturvallisuuden tai tutkimustulosten tulkintaa.