En studie av JS009 monoterapi och JS009 som en trippelkombinationsterapi hos patienter med avancerade maligniteter

Inklusionskriterier:

1. Kunna förstå och frivilligt underteckna formuläret för informerat samtycke (ICF);
2. Hanar och kvinnor, ≥18 år gamla;
3. Histopatologi bekräftade patienter med avancerade solida maligniteter;

4. Patienter som har upplevt sjukdomsprogression på standardterapi, är olämpliga för eller intoleranta mot tillgängliga godkända standardterapier som är kända för att ge klinisk nytta eller för vilka det inte finns någon effektiv standardterapi; I indikationsexpansionsfasen inkluderar tidigare tumörtyper, men är inte begränsade till:

   • Kohort 1 icke-småcellig lungcancer (NSCLC): patienter med lokalt avancerad eller metastaserad NSCLC, sjukdomsrecidiv eller progression under eller efter tidigare behandling med eller utan anti-PD-(L)1-behandling. Patienterna får inte ha några kända aktiverande EGFR-mutationer eller ALK-fusion.
   • Kohort 2 Endometriecancer (EC): patienter med lokalt avancerad eller metastaserad EC, sjukdomsrecidiv eller progression under eller efter tidigare behandling som inkluderade platinabaserad kemoterapi.
   • Kohort 3 Ovariecancer (OC): patienter med lokalt avancerad eller metastaserad OC, sjukdomsrecidiv eller progression under eller efter tidigare behandling som inkluderade platinabaserad kemoterapi.
   • Kohort 4 Kolorektal cancer (CRC): patienter med lokalt avancerad eller metastaserad CRC, sjukdomsrecidiv eller progression under eller efter tidigare behandling med eller utan anti-PD-(L)1-behandling.
5. I indikationsexpansionsfasen bör tidigare standardterapi vara ≤ tre behandlingslinjer;
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0 eller 1 och förväntad överlevnad ≥12 veckor;
7. Minst en mätbar lesion per RECISTv1.1; patienter utan mätbara lesioner är endast acceptabla i Doseskaleringsfasen;

8. Gå med på att tillhandahålla tumörvävnadsprover:

   • Nyberett prov före behandling rekommenderas, arkiverat prov är acceptabelt;
   • Gäller endast dosexpansions- och indikationsexpansionsfaser;
   • Försökspersoner som inte kan tillhandahålla kvalificerade tumörvävnadsprover kan inkluderas med godkännande från utredaren och sponsorn;

9. Tillräcklig organ- och märgfunktion, enligt definitionen nedan:

   1. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5×109/L (1 500/mm3) utan administrering av hematopoetiska tillväxtfaktorer under minst 14 dagar före laboratorieutvärderingarna under screeningsperioden; Trombocyter (PLT) ≥ 100×109/L (100 000/mm3) utan administrering av hematopoetiska tillväxtfaktorer eller blodplättstransfusioner minst 14 dagar före laboratorieutvärderingarna under screeningsperioden;
   2. Hemoglobin (Hb) ≥9 g/dL utan administrering av hematopoetiska tillväxtfaktorer eller transfusioner av röda blodkroppar under minst 14 dagar före laboratorieutvärderingarna under screeningsperioden;
   3. Totalt bilirubin (TBIL) < 1,5 × övre normalgräns (ULN);
   4. Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (ASAT) ≤ 2,5 × ULN hos patienter utan levermetastaser och ALAT och ASAT ≤ 5 × ULN för patienter med levermetastaser vid baslinjen;
   5. Blodkreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN, eller beräknat kreatininclearance (Cockcroft-Gault-formel) ≥ 50 mL/min, eller 24-timmars urinkreatininclearance ≥ 50 mL/min;
   6. Vänster kammare ejektionsfraktion ≥ 50 %;
   7. Internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤ 1,5 och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN förutom för patienter som får antikoagulering. Patienter som tar antikoagulantia måste ha en stabil dos och INR eller aPTT inom det terapeutiska målet för warfarin respektive lågmolekylära hepariner i minst 28 dagar före den första dosen;
   8. Sköldkörtelfunktionstestet fritt trijodtyronin (FT3), fritt T4 (FT4) och sköldkörtelstimulerande hormon (TSH) ligger inom det normala intervallet eller inte mer än avvikelser av grad 1 hos patienter som behöver hormonersättning för de med redan existerande hypotyreos;
   9. Fridericia-korrigerat QT-intervall, ≤ 470 ms för alla patienter (oavsett kön)
10. Kvinnor i fertil ålder som är sexuellt aktiva med en icke-steriliserad manlig partner måste gå med på att använda effektiva preventivmedel Tabell 1 med början 72 timmar före den första dosen till 5 månader efter den sista dosen, beroende på vilket som är senare. Kvinnor i fertil ålder definieras som de som inte är kirurgiskt sterila (d.v.s. bilateral tubal ligering, bilateral ooforektomi eller fullständig hysterektomi) eller postmenopausala (definierad som minst 12 månader utan menstruation bekräftad av FSH-nivåer utförda under screeningsperioden);
11. Icke-steriliserade män som är sexuellt aktiva med en kvinnlig partner i fertil ålder måste gå med på att använda effektiv preventivmedel från dag 1 till 5 månader efter mottagandet av den sista dosen.

Exklusions kriterier:

1. Måttlig till svår överkänslighetsreaktion mot toripalimab eller andra PD-1-blockerande antikroppar eller känd allergi mot komponenten i läkemedelsprodukten JS009 och JS006.
2. Tidigare exponering för antikroppar riktade mot TIGIT, CD112R, CD155, CD113 eller relaterade ligander.
3. Samtidig inskrivning i en annan klinisk studie, eller deltagande i en annan klinisk studie inom 21 dagar före den första dosen av studieläkemedlet, såvida det inte är en observationsstudie (icke-interventionell) klinisk studie eller uppföljningsperioden för en interventionsstudie.
4. Större operation inom 28 dagar före den första dosen av studieläkemedlet eller fortfarande återhämta sig från tidigare operation.

5. Nuvarande eller tidigare användning av kemoterapi, strålbehandling, immunterapi, biologisk terapi och riktad terapi inom 21 dagar före den första dosen av studieläkemedlet (Nitrosourea och Mitomycin kräver 6 veckors intervall mellan den sista dosen av kemoterapi och den första dosen av studien läkemedel); förutom: jag. Uttvättningsperioden för oral medicin är 5 halveringstider efter avslutad behandling. ii. Uttvättningstiden är 14 dagar för palliativ strålbehandling (t. benstrålning för att kontrollera smärta) som inte har någon effekt på benmärgens hematopoetiska funktion.

   iii. långvarig och stabil hormonbehandling. Användning av hormoner för icke-cancerrelaterade tillstånd (t.ex. insulin för diabetes och hormonersättningsterapi) är också acceptabel.

6. Patienter med immunrelaterade biverkningar/SAE som har lett till permanent utsättning av immunterapier, tidigare.
7. Pågående eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 28 dagar före den första dosen av studieläkemedlet, med undantag för intranasala och inhalerade kortikosteroider eller systemiska kortikosteroider ≤ 10 mg/dag av prednison eller motsvarande.
8. Tidigare allogen benmärgstransplantation eller tidigare solid organtransplantation.
9. Mottagande av levande försvagad vaccination inom 30 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
10. Aktiv eller tidigare dokumenterad historia av annan malignitet inom 2 år före den första dosen av studieläkemedlet för patienter i dosökningsfas och dosexpansionsfas, och aktiv eller tidigare dokumenterad historia av annan malignitet inom 5 år före den första dosen av studieläkemedlet för patienter i indikationsexpansionsfas, med undantag för fullständigt botade maligniteter i tidigt stadium.
11. Symtomatiska eller obehandlade metastaser i centrala nervsystemet som kräver samtidig behandling, inklusive men inte begränsat till operation, strålning och/eller kortikosteroider. Patienter med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta under förutsättning att de är kliniskt stabila i minst 28 dagar före studiestart, inte har några tecken på nya eller förstorande metastaser och inte har steroider.
12. Olösta toxiciteter från tidigare anticancerterapi, definierade som att de inte har lösts till baseline eller till NCI-CTCAE v5.0 grad 0 eller 1, eller till nivåer som dikteras av inklusions- och exkluderingskriterierna med undantag för alopeci. Patienter med irreversibel toxicitet som rimligen inte förväntas förvärras av JS009, toripalimab och/eller JS006 kan inkluderas (t.ex. hörselnedsättning) efter samråd med medicinsk monitor.
13. Aktiv eller tidigare dokumenterad autoimmun sjukdom under de senaste 2 åren med följande undantag: vitiligo, alopeci, endokrinopatier kontrollerade av hormonersättningsterapi, reumatoid artrit och andra artropatier som inte har krävt andra immunsuppression än icke-steroida antiinflammatoriska medel, celiaki kontrollerad genom diet eller psoriasis kontrollerad med topikal medicinering.
14. Historik av primär immunbrist.
15. Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till: pågående eller aktiv infektion, feber av okänt ursprung som > 38,5°C (patienter med neoplastisk feber kommer att utvärderas av utredaren för inkludering eller uteslutning), symtomatisk kongestiv hjärtsvikt enligt New York Heart Association (NYHA) Funktionsklassificering ≥ Grad 3, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, aktiv magsår eller gastrit, eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven, avsevärt öka risken för att drabbas av biverkningar från JS009, toripalimab och/eller JS006, eller äventyra försökspersonens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke.
16. Känd historia av aktiv tuberkulos inom ett år. Har andningssvårigheter eller aktuellt behov av kontinuerlig syrgasinhalationsterapi, eller nuvarande lider av aktiv pneumonit (≥ grad 2) eller interstitiell lungsjukdom (förutom mild strålningspneumonit).
17. Aktiv eller tidigare dokumenterad inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom, ulcerös kolit).
18. Patienter som är kända för att vara positiva med humant immunbristvirus (HIV).
19. Patienter med tecken på hepatit B- eller C-virusinfektion, om inte deras hepatit anses ha botats. (Observera att patienter med tidigare hepatit B-virus [HBV]-infektion måste ha HBcAb-positiv, HBsAg-negativ och ha ett antal HBV-DNA-kopior som är mindre än den övre gränsen före studieregistrering, och måste behandlas enligt lokala standarder; hepatit C-virus [HCV] infektion måste, före studieinskrivning, ha negativt resultat av HCV RNA-test).
20. Gravid kvinna. Kvinnor som ammar måste gå med på att avbryta amningen under behandlingen och i minst 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet, beroende på vilket som inträffar senare;
21. Alla tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, skulle störa utvärderingen av JS009, toripalimab och/eller JS006 eller tolkningen av patientsäkerhet eller studieresultat.