En studie av JS009 monoterapi og JS009 som en trippelkombinasjonsterapi hos pasienter med avanserte maligniteter

Inklusjonskriterier:

1. Kunne forstå og frivillig signere skjemaet for informert samtykke (ICF);
2. menn og kvinner, ≥18 år;
3. Histopatologi bekreftet pasienter med avanserte solide maligniteter;

4. Pasienter som har opplevd sykdomsprogresjon på standardbehandling, ikke er kvalifisert for eller intolerante overfor tilgjengelige godkjente standardterapier som er kjent for å gi kliniske fordeler eller for hvem det ikke finnes noen effektiv standardbehandling; I indikasjonsutvidelsesfasen inkluderer tidligere tumortyper, men er ikke begrenset til:

   • Kohort 1 ikke-småcellet lungekreft (NSCLC): pasienter med lokalt avansert eller metastatisk NSCLC, tilbakefall av sykdom eller progresjon under eller etter tidligere behandling med eller uten anti-PD-(L)1-behandling. Pasientene må ikke ha kjente aktiverende EGFR-mutasjoner eller ALK-fusjon.
   • Kohort 2 Endometrial Cancer (EC): pasienter med lokalt avansert eller metastatisk EC, tilbakefall av sykdom eller progresjon under eller etter tidligere behandling som inkluderte platinabasert kjemoterapi.
   • Kohort 3 Ovarial Cancer (OC): pasienter med lokalt avansert eller metastatisk OC, tilbakefall av sykdom eller progresjon under eller etter tidligere behandling som inkluderte platinabasert kjemoterapi.
   • Kohort 4 kolorektal kreft (CRC): pasienter med lokalt avansert eller metastatisk CRC, tilbakefall av sykdom eller progresjon under eller etter tidligere behandling med eller uten anti-PD-(L)1-behandling.
5. I indikasjonsutvidelsesfasen bør tidligere standardbehandling være ≤ tre behandlingslinjer;
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1 og forventet overlevelse ≥12 uker;
7. Minst én målbar lesjon per RECISTv1.1; pasienter uten målbare lesjoner er bare akseptable i dose-eskaleringsfasen;

8. Godta å gi tumorvevsprøver:

   • Nylaget prøve før behandling anbefales, arkivert prøve er akseptabelt;
   • Gjelder kun doseekspansjons- og indikasjonsekspansjonsfaser;
   • Forsøkspersoner som ikke kan gi kvalifiserte tumorvevsprøver kan inkluderes med godkjenning fra etterforskeren og sponsoren;

9. Tilstrekkelig organ- og margfunksjon, som definert nedenfor:

   1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5×109/L (1500/mm3) uten administrering av hematopoetiske vekstfaktorer i minst 14 dager før laboratorieevalueringene i løpet av screeningsperioden; Blodplater (PLT) ≥ 100×109/L (100 000/mm3) uten administrering av hematopoietiske vekstfaktorer eller blodplatetransfusjoner minst 14 dager før laboratorieevalueringene i løpet av screeningsperioden;
   2. Hemoglobin (Hb) ≥9 g/dL uten administrering av hematopoietiske vekstfaktorer eller transfusjoner av røde blodlegemer i minst 14 dager før laboratorieevalueringene i løpet av screeningsperioden;
   3. Total bilirubin (TBIL) < 1,5 × øvre normalgrense (ULN);
   4. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN hos pasienter uten levermetastaser og ALAT og ASAT ≤ 5 × ULN for pasienter med levermetastaser ved baseline;
   5. Blodkreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN, eller beregnet kreatininclearance (Cockcroft-Gault-formel) ≥ 50 mL/min, eller 24-timers urinkreatininclearance ≥ 50 mL/min;
   6. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon ≥ 50 %;
   7. Internasjonalt normalisert forhold (INR) ≤ 1,5 og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN bortsett fra pasienter som får antikoagulasjon. Pasienter som tar antikoagulantia må ha en stabil dose og INR eller aPTT innenfor det terapeutiske målet for henholdsvis warfarin eller lavmolekylære hepariner i minst 28 dager før første dose;
   8. Skjoldbruskkjertelfunksjonstesten fritt trijodtyronin (FT3), fritt T4 (FT4) og thyreoideastimulerende hormon (TSH) er innenfor normalområdet eller ikke mer enn grad 1 abnormiteter hos pasienter som trenger hormonerstatning for de med eksisterende hypotyreose;
   9. Fridericia-korrigert QT-intervall, ≤ 470 ms for alle pasienter (uavhengig av kjønn)
10. Kvinner i fertil alder som er seksuelt aktive med en ikke-sterilisert mannlig partner må godta å bruke effektiv prevensjon Tabell 1 med start 72 timer før første dose til 5 måneder etter siste dose, avhengig av hva som er senere. Kvinner i fertil alder er definert som de som ikke er kirurgisk sterile (dvs. bilateral tubal ligering, bilateral ooforektomi eller fullstendig hysterektomi) eller postmenopausale (definert som minst 12 måneder uten menstruasjon bekreftet av FSH-nivåer utført i løpet av screeningsperioden);
11. Ikke-steriliserte menn som er seksuelt aktive med en kvinnelig partner i fertil alder, må godta å bruke effektiv prevensjon fra dag 1 til og med 5 måneder etter mottak av den siste dosen.

Ekskluderingskriterier:

1. Moderat til alvorlig overfølsomhetsreaksjon mot toripalimab eller andre PD-1-blokkerende antistoffer eller kjent allergi mot komponenten i JS009 og JS006 legemiddelprodukt.
2. Tidligere eksponering for antistoffer rettet mot TIGIT, CD112R, CD155, CD113 eller relaterte ligander.
3. Samtidig registrering i en annen klinisk studie, eller deltatt i en annen klinisk studie innen 21 dager før første dose av studiemedikamentet, med mindre det er en observasjonsstudie (ikke-intervensjonell) klinisk studie eller oppfølgingsperioden for en intervensjonsstudie.
4. Større operasjon innen 28 dager før den første dosen av studiemedikamentet eller fortsatt å komme seg etter tidligere operasjon.

5. Nåværende eller tidligere bruk av kjemoterapi, strålebehandling, immunterapi, biologisk terapi og målrettet terapi innen 21 dager før den første dosen av studiemedikamentet (Nitrosourea og Mitomycin krever 6 ukers intervall mellom siste dose av kjemoterapi og den første dosen av studien legemiddel); unntatt: jeg. Utvaskingsperioden for oral medisin er 5 halveringstider etter seponering. ii. Utvaskingsperioden er 14 dager for palliativ strålebehandling (f. beinstrålebehandling for å kontrollere smerte) som ikke har noen effekt på benmargens hematopoetiske funksjon.

   iii. langvarig og stabil hormonbehandling. Også bruk av hormoner for ikke-kreftrelaterte tilstander (f.eks. insulin for diabetes og hormonerstatningsterapi) er akseptabelt.

6. Pasienter med immunrelaterte bivirkninger/SAE som tidligere har ført til permanent seponering av immunterapi.
7. Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 28 dager før første dose av studiemedikamentet, med unntak av intranasale og inhalerte kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider ≤ 10 mg/dag prednison eller tilsvarende.
8. Tidligere allogen benmargstransplantasjon eller tidligere solid organtransplantasjon.
9. Mottak av levende svekket vaksinasjon innen 30 dager før første dose av studiemedikamentet.
10. Aktiv eller tidligere dokumentert anamnese med annen malignitet innen 2 år før den første dosen av studiemedikamentet for pasienter i doseøkningsfasen og doseutvidelsesfasen, og aktiv eller tidligere dokumentert anamnese med annen malignitet innen 5 år før den første dosen av studiemedisinen for pasienter i indikasjonsutvidelsesfasen, med unntak av fullstendig kurerte maligniteter i tidlig stadium.
11. Symptomatiske eller ubehandlede metastaser i sentralnervesystemet som krever samtidig behandling, inkludert men ikke begrenset til kirurgi, stråling og/eller kortikosteroider. Pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er klinisk stabile i minst 28 dager før studiestart, ikke har tegn på nye eller forstørrede metastaser, og ikke har steroider.
12. Uløste toksisiteter fra tidligere kreftbehandling, definert som ikke løst til baseline eller til NCI-CTCAE v5.0 grad 0 eller 1, eller til nivåer diktert i inklusjons- og eksklusjonskriteriene med unntak av alopecia. Pasienter med irreversibel toksisitet som ikke med rimelighet forventes å bli forverret av JS009, toripalimab og/eller JS006 kan inkluderes (f.eks. hørselstap) etter konsultasjon med medisinsk monitor.
13. Aktiv eller tidligere dokumentert autoimmun sykdom i løpet av de siste 2 årene med følgende unntak: vitiligo, alopecia, endokrinopatier kontrollert av hormonbehandling, revmatoid artritt og andre leddgikter som ikke har krevd andre immunsuppresjon enn ikke-steroide antiinflammatoriske midler, cøliakikontrollert ved diett, eller psoriasis kontrollert med aktuelle medisiner.
14. Anamnese med primær immunsvikt.
15. Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til: pågående eller aktiv infeksjon, feber av ukjent opprinnelse over 38,5°C (pasienter med neoplastisk feber vil bli evaluert av utrederen for inkludering eller eksklusjon), symptomatisk kongestiv hjertesvikt i henhold til New York Heart Association (NYHA) funksjonell klassifisering ≥ Grad 3, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, aktiv magesårsykdom eller gastritt, eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav, øke risikoen for å pådra seg AE-er fra JS009 betydelig, toripalimab og/eller JS006, eller kompromittere forsøkspersonens evne til å gi skriftlig informert samtykke.
16. Kjent historie med aktiv tuberkulose innen ett år. Har pustevansker eller nåværende behov for kontinuerlig oksygeninhalasjonsbehandling, eller nåværende som lider av aktiv pneumonitt (≥ grad 2) eller interstitiell lungesykdom (unntatt mild strålingspneumonitt).
17. Aktiv eller tidligere dokumentert inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom, ulcerøs kolitt).
18. Pasienter som er kjent for å være positive med humant immunsviktvirus (HIV).
19. Pasienter med tegn på hepatitt B- eller C-virusinfeksjon, med mindre hepatitten deres anses å ha blitt helbredet. (Merk at pasienter med tidligere hepatitt B-virus [HBV]-infeksjon må ha HBcAb-positiv, HBsAg-negativ og ha HBV DNA-kopinummer mindre enn den øvre grensen før studieregistrering, og må behandles i henhold til lokale standarder; hepatitt C-virus [HCV] infeksjon må før studieregistrering ha negativt resultat av HCV RNA-test).
20. Gravide kvinner. Kvinner som ammer må godta å avbryte ammingen under behandlingen og i minst 4 måneder etter siste dose av studiemedikamentet, avhengig av hva som er senere;
21. Enhver tilstand som, etter etterforskerens oppfatning, vil forstyrre evaluering av JS009, toripalimab og/eller JS006 eller tolkning av pasientsikkerhet eller studieresultater.