En undersøgelse af JS009 monoterapi og JS009 som en tredobbelt kombinationsterapi hos patienter med avancerede maligniteter

Inklusionskriterier:

1. I stand til at forstå og frivilligt underskrive den informerede samtykkeformular (ICF);
2. Mænd og kvinder, ≥18 år;
3. Histopatologi bekræftede patienter med fremskredne solide maligniteter;

4. Patienter, der har oplevet sygdomsprogression på standardbehandling, er ude af stand til eller intolerante over for tilgængelige godkendte standardterapier, der vides at give kliniske fordele, eller for hvem der ikke findes nogen effektiv standardterapi; I indikationsudvidelsesfasen omfatter tidligere tumortyper, men er ikke begrænset til:

   • Kohorte 1 Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC): patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk NSCLC, sygdomsgentagelse eller progression under eller efter tidligere behandling med eller uden anti-PD-(L)1-behandling. Patienterne må ikke have kendte aktiverende EGFR-mutationer eller ALK-fusion.
   • Kohorte 2 Endometriecancer (EC): patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk EC, sygdomsgentagelse eller progression under eller efter tidligere behandling, der inkluderede platinbaseret kemoterapi.
   • Kohorte 3 Ovariecancer(OC): patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk OC, sygdomsgentagelse eller progression under eller efter tidligere behandling, der inkluderede platinbaseret kemoterapi.
   • Kohorte 4 Kolorektal Cancer (CRC): patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk CRC, sygdomstilbagefald eller progression under eller efter tidligere behandling med eller uden anti-PD-(L)1-behandling.
5. I indikationsudvidelsesfasen bør forudgående standardbehandling være ≤ tre behandlingslinjer;
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1 og forventet overlevelse ≥12 uger;
7. Mindst én målbar læsion pr. RECISTv1.1; patienter uden målbare læsioner er kun acceptable i dosis-eskaleringsfasen;

8. Accepter at give tumorvævsprøver:

   • Frisk tilberedt prøve før behandling anbefales, arkiveret prøve er acceptabel;
   • Gælder kun for dosisudvidelses- og indikationsudvidelsesfaser;
   • Forsøgspersoner, der ikke kan levere kvalificerede tumorvævsprøver, kan inkluderes med godkendelse fra investigator og sponsor;

9. Tilstrækkelig organ- og marvfunktion, som defineret nedenfor:

   1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5×109/L (1.500/mm3) uden administration af hæmatopoietiske vækstfaktorer i mindst 14 dage før laboratorieevalueringerne i screeningsperioden; Blodplader (PLT) ≥ 100×109/L (100.000/mm3) uden administration af hæmatopoietiske vækstfaktorer eller blodpladetransfusioner mindst 14 dage før laboratorieevalueringerne under screeningsperioden;
   2. Hæmoglobin (Hb) ≥9 g/dL uden administration af hæmatopoietiske vækstfaktorer eller transfusioner af røde blodlegemer i mindst 14 dage før laboratorieevalueringerne under screeningsperioden;
   3. Total bilirubin (TBIL) < 1,5 × øvre normalgrænse (ULN);
   4. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN hos patienter uden levermetastaser og ALT og ASAT ≤ 5 × ULN for patienter med levermetastaser ved baseline;
   5. Blodkreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN eller beregnet kreatininclearance (Cockcroft-Gault formel) ≥ 50 ml/min eller 24-timers urinkreatininclearance ≥ 50 ml/min;
   6. Venstre ventrikel ejektionsfraktion ≥ 50 %;
   7. International normaliseret ratio (INR) ≤ 1,5 og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN undtagen for patienter, der får antikoagulering. Patienter, der tager antikoagulantia, skal have en stabil dosis og INR eller aPTT inden for det terapeutiske mål for henholdsvis warfarin eller lavmolekylære hepariner i mindst 28 dage før den første dosis;
   8. Skjoldbruskkirtelfunktionstesten frit triiodothyronin (FT3), frit T4 (FT4) og skjoldbruskkirtelstimulerende hormon (TSH) er inden for normalområdet eller ikke mere end grad 1 abnormiteter hos patienter, der har behov for hormonsubstitution for dem med allerede eksisterende hypothyroidisme;
   9. Fridericia-korrigeret QT-interval, ≤ 470 ms for alle patienter (uanset køn)
10. Kvinder i den fødedygtige alder, som er seksuelt aktive med en ikke-steriliseret mandlig partner, skal acceptere at bruge effektiv prævention, tabel 1, begyndende 72 timer før den første dosis indtil 5 måneder efter den sidste dosis, alt efter hvad der er senere. Kvinder i den fødedygtige alder er defineret som dem, der ikke er kirurgisk sterile (dvs. bilateral tubal ligering, bilateral ooforektomi eller komplet hysterektomi) eller postmenopausale (defineret som mindst 12 måneder uden menstruation bekræftet af FSH-niveauer udført i screeningsperioden);
11. Ikke-steriliserede mænd, der er seksuelt aktive med en kvindelig partner i den fødedygtige alder, skal acceptere at bruge effektiv prævention fra dag 1 til 5 måneder efter modtagelsen af ​​den sidste dosis.

Ekskluderingskriterier:

1. Moderat til svær overfølsomhedsreaktion over for toripalimab eller andre PD-1-blokerende antistoffer eller kendt allergi over for komponenten i JS009- og JS006-lægemidlet.
2. Forudgående eksponering for antistoffer rettet mod TIGIT, CD112R, CD155, CD113 eller beslægtede ligander.
3. Samtidig optagelse i en anden klinisk undersøgelse eller deltagelse i en anden klinisk undersøgelse inden for 21 dage forud for den første dosis af forsøgslægemidlet, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie eller opfølgningsperioden for et interventionsstudie.
4. Større operation inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet eller stadig ved at komme sig efter tidligere operation.

5. Nuværende eller tidligere brug af kemoterapi, strålebehandling, immunterapi, biologisk terapi og målrettet terapi inden for 21 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet (Nitrosourea og Mitomycin kræver 6 ugers intervaltid mellem den sidste dosis kemoterapi og den første dosis af undersøgelsen medicin); undtagen: jeg. Udvaskningsperioden for oral medicin er 5 halveringstider efter seponering. ii. Udvaskningsperioden er 14 dage for palliativ strålebehandling (f. knoglestrålebehandling for at kontrollere smerte), som ikke har nogen effekt på knoglemarvens hæmatopoietiske funktion.

   iii. langvarig og stabil hormonbehandling. Anvendelse af hormoner til ikke-kræftrelaterede tilstande (f.eks. insulin til diabetes og hormonsubstitutionsterapi) er også acceptabel.

6. Patienter med immunrelaterede AE'er/SAE'er, der tidligere har ført til permanent seponering af immunterapier.
7. Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet, med undtagelse af intranasale og inhalerede kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider ≤ 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende.
8. Tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller forudgående solid organtransplantation.
9. Modtagelse af levende svækket vaccination inden for 30 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet.
10. Aktiv eller tidligere dokumenteret anamnese med en anden malignitet inden for 2 år før den første dosis af forsøgslægemidlet til patienter i dosis-eskaleringsfase og dosisudvidelsesfase, og aktiv eller tidligere dokumenteret anamnese med en anden malignitet inden for 5 år før den første dosis af undersøgelseslægemidlet til patienter i indikationsudvidelsesfasen, med undtagelse af fuldstændig helbredte maligniteter i tidligt stadie.
11. Symptomatiske eller ubehandlede metastaser i centralnervesystemet, der kræver samtidig behandling, inklusive men ikke begrænset til kirurgi, stråling og/eller kortikosteroider. Patienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er klinisk stabile i mindst 28 dage før studiestart, ikke har tegn på nye eller forstørrede metastaser og ikke har steroider.
12. Uafklarede toksiciteter fra tidligere anticancerbehandling, defineret som ikke løst til baseline eller til NCI-CTCAE v5.0 grad 0 eller 1, eller til niveauer dikteret i inklusions- og eksklusionskriterierne med undtagelse af alopeci. Patienter med irreversibel toksicitet, som ikke med rimelighed forventes at blive forværret af JS009, toripalimab og/eller JS006, kan inkluderes (f.eks. høretab) efter samråd med den medicinske monitor.
13. Aktiv eller tidligere dokumenteret autoimmun sygdom inden for de seneste 2 år med følgende undtagelser: vitiligo, alopeci, endokrinopatier kontrolleret af hormonerstatningsterapi, leddegigt og andre artropatier, der ikke har krævet andre immunsuppression end non-steroide antiinflammatoriske midler, cøliaki kontrolleret ved diæt eller psoriasis kontrolleret med topisk medicin.
14. Anamnese med primær immundefekt.
15. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til: igangværende eller aktiv infektion, feber af ukendt oprindelse på > 38,5°C (patienter med neoplastisk feber vil blive evalueret af investigator for inklusion eller udelukkelse), symptomatisk kongestiv hjertesvigt ifølge New York Heart Association (NYHA) funktionel klassifikation ≥ Grad 3, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, aktiv mavesår eller gastritis eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskravene, øge risikoen for at pådrage sig AE'er fra JS009 væsentligt, toripalimab og/eller JS006, eller kompromittere forsøgspersonens evne til at give skriftligt informeret samtykke.
16. Kendt historie med aktiv tuberkulose inden for et år. Har åndedrætsbesvær eller aktuelt behov for kontinuerlig iltinhalationsterapi, eller nuværende lider af aktiv pneumonitis (≥ grad 2) eller interstitiel lungesygdom (undtagen mild strålingspneumonitis).
17. Aktiv eller tidligere dokumenteret inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom, colitis ulcerosa).
18. Patienter, der er kendt for at være positive med human immundefektvirus (HIV).
19. Patienter med tegn på hepatitis B- eller C-virusinfektion, medmindre deres hepatitis anses for at være helbredt. (Bemærk, at patienter med tidligere hepatitis B-virus [HBV]-infektion skal have HBcAb-positiv, HBsAg-negativ og have HBV-DNA-kopinummer, der er mindre end den øvre grænse før studieindskrivning, og skal behandles i overensstemmelse med lokale standarder; hepatitis C-virus [HCV] infektion skal før studietilmelding have negativt resultat af HCV RNA-test).
20. Gravid kvinde. Kvinder, der ammer, skal acceptere at afbryde amningen under behandlingen og i mindst 4 måneder efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet, alt efter hvad der er senere;
21. Enhver tilstand, der efter investigatorens mening ville forstyrre evaluering af JS009, toripalimab og/eller JS006 eller fortolkning af patientsikkerhed eller undersøgelsesresultater.