Une étude de JS009 en monothérapie et de JS009 en tant que trithérapie chez des patients atteints de tumeurs malignes avancées

Critère d'intégration:

1. Capable de comprendre et de signer volontairement le formulaire de consentement éclairé (ICF);
2. Hommes et femmes, ≥18 ans ;
3. Patients confirmés par histopathologie atteints de tumeurs malignes solides avancées ;

4. Les patients qui ont connu une progression de la maladie sous traitement standard, qui ne sont pas éligibles ou qui ne tolèrent pas les traitements standard approuvés disponibles connus pour conférer un bénéfice clinique ou pour lesquels il n'existe aucun traitement standard efficace ; Dans la phase d'expansion de l'indication, les types de tumeurs antérieurs incluent, mais ne sont pas limités à :

   • Cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) de la cohorte 1 : patients atteints d'un CPNPC localement avancé ou métastatique, récidive ou progression de la maladie pendant ou après un traitement antérieur avec ou sans traitement anti-PD-(L)1. Les patients ne doivent pas avoir de mutations activatrices connues de l'EGFR ou de fusion ALK.
   • Cancer de l'endomètre (CE) de la cohorte 2 : patientes atteintes d'un CE localement avancé ou métastatique, récidive ou progression de la maladie pendant ou après un traitement antérieur comprenant une chimiothérapie à base de platine.
   • Cancer de l'ovaire (CO) de la cohorte 3 : patientes atteintes d'un CO localement avancé ou métastatique, récidive ou progression de la maladie pendant ou après un traitement antérieur comprenant une chimiothérapie à base de platine.
   • Cancer colorectal (CCR) de la cohorte 4 : patients atteints d'un CCR localement avancé ou métastatique, récidive ou progression de la maladie pendant ou après un traitement antérieur avec ou sans traitement anti-PD-(L)1.
5. Dans la phase d'expansion de l'indication, le traitement standard antérieur doit être ≤ trois lignes de traitement ;
6. Indice de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 et survie attendue ≥ 12 semaines ;
7. Au moins une lésion mesurable selon RECISTv1.1 ; les patients sans lésions mesurables ne sont acceptables que dans la phase d'escalade de dose ;

8. Accepter de fournir des échantillons de tissus tumoraux :

   • Un échantillon fraîchement préparé avant le traitement est recommandé, un échantillon archivé est acceptable ;
   • S'applique uniquement aux phases d'extension de dose et d'extension d'indication ;
   • Les sujets qui ne peuvent pas fournir d'échantillons de tissus tumoraux qualifiés peuvent être inclus avec l'approbation de l'investigateur et du promoteur ;

9. Fonction adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

   1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 109/L (1 500/mm3) sans administration de facteurs de croissance hématopoïétiques pendant au moins 14 jours avant les évaluations en laboratoire pendant la période de dépistage ; Plaquette (PLT) ≥ 100 × 109/L (100 000/mm3) sans administration de facteurs de croissance hématopoïétiques ni transfusion de plaquettes au moins 14 jours avant les évaluations en laboratoire pendant la période de dépistage ;
   2. Hémoglobine (Hb) ≥ 9 g/dL sans administration de facteurs de croissance hématopoïétiques ni transfusion de globules rouges pendant au moins 14 jours avant les évaluations en laboratoire pendant la période de dépistage ;
   3. Bilirubine totale (TBIL) < 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) ;
   4. Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 × LSN chez les patients sans métastases hépatiques et ALT et AST ≤ 5 × LSN chez les patients présentant des métastases hépatiques au départ ;
   5. Créatinine sanguine (Cr) ≤ 1,5 × LSN, ou clairance de la créatinine calculée (formule Cockcroft-Gault) ≥ 50 mL/min, ou clairance de la créatinine urinaire sur 24 h ≥ 50 mL/min ;
   6. Fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 50 % ;
   7. Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 et temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 × LSN sauf pour les patients sous anticoagulation. Les patients sous anticoagulants doivent avoir une dose stable et un INR ou un TCA dans l'objectif thérapeutique de la warfarine ou des héparines de bas poids moléculaire, respectivement pendant au moins 28 jours avant la première dose ;
   8. Le test de la fonction thyroïdienne triiodothyronine libre (FT3), la T4 libre (FT4) et l'hormone stimulant la thyroïde (TSH) se situent dans la plage normale ou ne dépassent pas les anomalies de grade 1 chez les patients nécessitant un remplacement hormonal pour ceux souffrant d'hypothyroïdie préexistante ;
   9. Intervalle QT corrigé de Fridericia, ≤ 470 ms pour tous les patients (quel que soit le sexe)
10. Les femmes en âge de procréer qui sont sexuellement actives avec un partenaire masculin non stérilisé doivent accepter d'utiliser une contraception efficace Tableau 1 commençant 72 heures avant la première dose jusqu'à 5 mois après la dernière dose, selon la dernière éventualité. Les femmes en âge de procréer sont définies comme celles qui ne sont pas chirurgicalement stériles (c.-à-d., ligature bilatérale des trompes, ovariectomie bilatérale ou hystérectomie complète) ou ménopausées (définies comme au moins 12 mois sans règles confirmées par les taux de FSH effectués pendant la période de dépistage) ;
11. Les hommes non stérilisés qui sont sexuellement actifs avec une partenaire féminine en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception efficace du jour 1 à 5 mois après la réception de la dose finale.

Critère d'exclusion:

1. Réaction d'hypersensibilité modérée à sévère au toripalimab ou à d'autres anticorps bloquant PD-1 ou allergie connue au composant du produit médicamenteux JS009 et JS006.
2. Exposition antérieure à des anticorps ciblant TIGIT, CD112R, CD155, CD113 ou des ligands apparentés.
3. Inscription simultanée à une autre étude clinique ou participation à une autre étude clinique dans les 21 jours précédant la première dose du médicament à l'étude, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ou de la période de suivi d'une étude interventionnelle.
4. Chirurgie majeure dans les 28 jours précédant la première dose du médicament à l'étude ou encore en convalescence après une chirurgie antérieure.

5. Utilisation actuelle ou antérieure de chimiothérapie, radiothérapie, immunothérapie, thérapie biologique et thérapie ciblée dans les 21 jours précédant la première dose du médicament à l'étude (la nitrosourée et la mitomycine nécessitent un intervalle de 6 semaines entre la dernière dose de chimiothérapie et la première dose de l'étude médicament); sauf : je. La période de sevrage pour les médicaments oraux est de 5 demi-vies après l'arrêt. ii. La période de sevrage est de 14 jours pour la radiothérapie palliative (ex. radiothérapie osseuse pour contrôler la douleur) qui n'a pas d'effet sur la fonction hématopoïétique de la moelle osseuse.

   iii. hormonothérapie à long terme et stable. De plus, l'utilisation d'hormones pour des affections non liées au cancer (par exemple, l'insuline pour le diabète et l'hormonothérapie substitutive) est acceptable.

6. Patients présentant des EI/EIG liés au système immunitaire qui ont conduit à l'arrêt définitif des thérapies immunitaires, auparavant.
7. Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 28 jours précédant la première dose du médicament à l'étude, à l'exception des corticostéroïdes intranasaux et inhalés ou des corticostéroïdes systémiques ≤ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent.
8. Transplantation de moelle osseuse allogénique antérieure ou transplantation d'organe solide antérieure.
9. Réception d'un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
10. Antécédents documentés actifs ou antérieurs d'une autre tumeur maligne dans les 2 ans précédant la première dose du médicament à l'étude pour les patients en phase d'augmentation de la dose et en phase d'expansion de la dose, et antécédents documentés actifs ou antérieurs d'une autre tumeur maligne dans les 5 ans précédant la première dose de le médicament à l'étude pour les patients en phase d'expansion de l'indication, à l'exception des tumeurs malignes à un stade précoce complètement guéries.
11. Métastases du système nerveux central symptomatiques ou non traitées nécessitant un traitement concomitant, y compris, mais sans s'y limiter, la chirurgie, la radiothérapie et/ou les corticostéroïdes. Les patients présentant des métastases cérébrales déjà traitées peuvent participer à condition qu'ils soient cliniquement stables pendant au moins 28 jours avant l'entrée dans l'étude, qu'ils ne présentent aucun signe de métastases nouvelles ou en expansion et qu'ils ne prennent pas de stéroïdes.
12. Toxicités non résolues d'un traitement anticancéreux antérieur, définies comme n'ayant pas été résolues au niveau de référence ou au NCI-CTCAE v5.0 Grade 0 ou 1, ou aux niveaux dictés dans les critères d'inclusion et d'exclusion à l'exception de l'alopécie. Les patients présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par JS009, toripalimab et/ou JS006 peuvent être inclus (par exemple, perte auditive) après consultation avec le moniteur médical.
13. Maladie auto-immune active ou antérieure documentée au cours des 2 dernières années avec les exceptions suivantes : vitiligo, alopécie, endocrinopathies contrôlées par un traitement hormonal substitutif, polyarthrite rhumatoïde et autres arthropathies n'ayant pas nécessité d'immunosuppression autre que les anti-inflammatoires non stéroïdiens, maladie cœliaque contrôlée par l'alimentation, ou le psoriasis contrôlé avec des médicaments topiques.
14. Antécédents d'immunodéficience primaire.
15. Maladie intercurrente non contrôlée incluant, mais sans s'y limiter : infection en cours ou active, fièvre d'origine inconnue supérieure à 38,5 °C (les patients atteints de fièvre néoplasique seront évalués par l'investigateur pour inclusion ou exclusion), insuffisance cardiaque congestive symptomatique selon le New York Heart Association (NYHA) Classification fonctionnelle ≥ Grade 3, hypertension non contrôlée, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque, ulcère gastro-duodénal actif ou gastrite, ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude, augmentent considérablement le risque de subir des EI à partir de JS009, toripalimab et/ou JS006, ou compromettent la capacité du sujet à donner un consentement éclairé écrit.
16. Antécédents connus de tuberculose active dans l'année. A des difficultés à respirer ou a actuellement besoin d'une thérapie continue par inhalation d'oxygène, ou souffre actuellement d'une pneumonie active (≥ Grade 2) ou d'une maladie pulmonaire interstitielle (à l'exception d'une pneumopathie radique légère).
17. Maladie intestinale inflammatoire active ou antérieurement documentée (par exemple, maladie de Crohn, colite ulcéreuse).
18. Patients dont on sait qu'ils sont positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
19. Patients présentant des signes d'infection par le virus de l'hépatite B ou C, à moins que leur hépatite ne soit considérée comme guérie. (Notez que les patients ayant déjà été infectés par le virus de l'hépatite B [VHB] doivent avoir un HBcAb positif, un HBsAg négatif et un nombre de copies d'ADN du VHB inférieur à la limite supérieure avant l'inscription à l'étude, et doivent être traités conformément aux normes locales ; virus de l'hépatite C [VHC] l'infection doit avoir, avant l'inscription à l'étude, un résultat négatif du test d'ARN du VHC).
20. Femmes enceintes. Les femmes qui allaitent doivent accepter d'arrêter l'allaitement pendant le traitement et pendant au moins 4 mois après la dernière dose du médicament à l'étude, selon la dernière éventualité ;
21. Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec l'évaluation de JS009, toripalimab et/ou JS006 ou l'interprétation de la sécurité du patient ou des résultats de l'étude.