Badanie monoterapii JS009 i JS009 jako potrójnej terapii skojarzonej u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami

Kryteria przyjęcia:

1. Potrafi zrozumieć i dobrowolnie podpisać formularz świadomej zgody (ICF);
2. Mężczyźni i kobiety w wieku ≥18 lat;
3. Histopatologia potwierdzona u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami litymi;

4. Pacjenci, u których wystąpiła progresja choroby podczas standardowej terapii, niekwalifikujący się lub nietolerujący dostępnych zatwierdzonych standardowych terapii, o których wiadomo, że przynoszą korzyści kliniczne, lub dla których nie istnieje skuteczna standardowa terapia; W fazie rozszerzania wskazań wcześniejsze typy nowotworów obejmują między innymi:

   • Kohorta 1 Niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC): pacjenci z NSCLC miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, z nawrotem lub progresją choroby w trakcie lub po wcześniejszym leczeniu z terapią anty-PD-(L)1 lub bez niej. Pacjenci nie mogą mieć żadnej znanej mutacji aktywującej EGFR ani fuzji ALK.
   • Kohorta 2 Rak endometrium (EC): pacjentki z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym EC, nawrotem lub progresją choroby w trakcie lub po wcześniejszej terapii obejmującej chemioterapię opartą na związkach platyny.
   • Kohorta 3 Rak jajnika (OC): pacjentki z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem jajnika, nawrotem lub progresją choroby w trakcie lub po wcześniejszej terapii obejmującej chemioterapię opartą na związkach platyny.
   • Kohorta 4 Rak jelita grubego (CRC): pacjenci z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym CRC, nawrotem lub progresją choroby w trakcie lub po wcześniejszym leczeniu z terapią anty-PD-(L)1 lub bez niej.
5. W fazie rozszerzania wskazań wcześniejsza standardowa terapia powinna obejmować ≤ trzy linie leczenia;
6. stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1 i oczekiwane przeżycie ≥12 tygodni;
7. Co najmniej jedna mierzalna zmiana na RECISTv1.1; pacjenci bez mierzalnych zmian są dopuszczani tylko w fazie zwiększania dawki;

8. Zgadzam się na dostarczenie próbek tkanki nowotworowej:

   • Zaleca się świeżo przygotowaną próbkę przed zabiegiem, dopuszczalna jest próbka archiwalna;
   • Dotyczy tylko faz rozszerzania dawki i rozszerzania wskazań;
   • Pacjenci, którzy nie mogą dostarczyć odpowiednich próbek tkanki nowotworowej, mogą zostać włączeni za zgodą badacza i sponsora;

9. Odpowiednia funkcja narządów i szpiku kostnego, zgodnie z poniższą definicją:

   1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5×109/l (1500/mm3) bez podania hematopoetycznych czynników wzrostu przez co najmniej 14 dni przed oceną laboratoryjną w okresie przesiewowym; Płytki krwi (PLT) ≥ 100×109/L (100 000/mm3) bez podawania hematopoetycznych czynników wzrostu lub transfuzji płytek krwi co najmniej 14 dni przed oceną laboratoryjną w okresie przesiewowym;
   2. Hemoglobina (Hb) ≥9 g/dl bez podania hematopoetycznych czynników wzrostu lub transfuzji krwinek czerwonych przez co najmniej 14 dni przed ocenami laboratoryjnymi w okresie przesiewowym;
   3. Bilirubina całkowita (TBIL) < 1,5 × górna granica normy (GGN);
   4. Aminotransferaza alaninowa (AlAT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≤ 2,5 × GGN u pacjentów bez przerzutów do wątroby oraz AlAT i AspAT ≤ 5 × GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby na początku badania;
   5. Kreatynina we krwi (Cr) ≤ 1,5 × GGN lub obliczony klirens kreatyniny (wzór Cockcrofta-Gaulta) ≥ 50 ml/min lub 24-godzinny klirens kreatyniny w moczu ≥ 50 ml/min;
   6. frakcja wyrzutowa lewej komory ≥ 50%;
   7. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 × GGN, z wyjątkiem pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe. Pacjenci przyjmujący leki przeciwzakrzepowe muszą przyjmować stabilną dawkę, a INR lub APTT mieścić się w docelowym zakresie terapeutycznym odpowiednio dla warfaryny lub heparyny drobnocząsteczkowej przez co najmniej 28 dni przed podaniem pierwszej dawki;
   8. Test czynności tarczycy wolna trójjodotyronina (FT3), wolna T4 (FT4) i hormon tyreotropowy (TSH) mieszczą się w normalnym zakresie lub nie przekraczają nieprawidłowości stopnia 1 u pacjentów wymagających hormonalnej terapii zastępczej u osób z istniejącą wcześniej niedoczynnością tarczycy;
   9. Odstęp QT skorygowany metodą Fridericii, ≤ 470 ms dla wszystkich pacjentów (niezależnie od płci)
10. Kobiety w wieku rozrodczym, które są aktywne seksualnie z niesterylizowanym partnerem, muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji, począwszy od 72 godzin przed podaniem pierwszej dawki do 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki, w zależności od tego, co nastąpi później. Kobiety zdolne do zajścia w ciążę definiuje się jako te, które nie są chirurgicznie bezpłodne (tj. po obustronnym podwiązaniu jajowodów, obustronnym wycięciu jajników lub całkowitej histerektomii) lub po menopauzie (definiowanej jako co najmniej 12 miesięcy bez miesiączki potwierdzonej przez poziomy FSH wykonane w okresie przesiewowym);
11. Niesterylizowani mężczyźni, którzy są aktywni seksualnie z partnerką w wieku rozrodczym, muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji od dnia 1 do 5 miesięcy po otrzymaniu ostatniej dawki.

Kryteria wyłączenia:

1. Umiarkowana do ciężkiej reakcja nadwrażliwości na toripalimab lub inne przeciwciała blokujące PD-1 lub znana alergia na składnik produktu leczniczego JS009 i JS006.
2. Wcześniejsza ekspozycja na przeciwciała skierowane przeciwko TIGIT, CD112R, CD155, CD113 lub pokrewnym ligandom.
3. Jednoczesna rejestracja do innego badania klinicznego lub udział w innym badaniu klinicznym w ciągu 21 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne lub okres obserwacji po badaniu interwencyjnym.
4. Poważna operacja w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub powrót do zdrowia po poprzedniej operacji.

5. Obecne lub wcześniejsze stosowanie chemioterapii, radioterapii, immunoterapii, terapii biologicznej i terapii celowanej w ciągu 21 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku (Nitrosomocznik i Mitomycyna wymagają 6-tygodniowej przerwy między ostatnią dawką chemioterapii a pierwszą dawką badanego leku lek); z wyjątkiem: I. Okres wypłukiwania leku doustnego wynosi 5 okresów półtrwania po odstawieniu. II. Okres wypłukiwania wynosi 14 dni w przypadku radioterapii paliatywnej (np. radioterapia kości w celu opanowania bólu), która nie ma wpływu na czynność krwiotwórczą szpiku kostnego.

   iii. długotrwała i stabilna hormonoterapia. Dopuszczalne jest również stosowanie hormonów w stanach niezwiązanych z rakiem (np. insulina w cukrzycy i hormonalna terapia zastępcza).

6. Pacjenci z AE/SAE pochodzenia immunologicznego, które wcześniej doprowadziły do ​​trwałego przerwania terapii immunologicznych.
7. Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, z wyjątkiem donosowych i wziewnych kortykosteroidów lub ogólnoustrojowych kortykosteroidów ≤ 10 mg/dobę prednizonu lub odpowiednika.
8. Uprzedni allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub uprzedni przeszczep narządu miąższowego.
9. Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
10. Czynna lub wcześniej udokumentowana historia innego nowotworu złośliwego w ciągu 2 lat przed podaniem pierwszej dawki badanego leku u pacjentów w fazie zwiększania dawki i fazie zwiększania dawki oraz czynna lub wcześniej udokumentowana historia innego nowotworu złośliwego w ciągu 5 lat przed pierwszą dawką badany lek dla pacjentów w fazie rozszerzania wskazań, z wyjątkiem całkowicie wyleczonych nowotworów we wczesnym stadium.
11. Objawowe lub nieleczone przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego wymagające jednoczesnego leczenia, w tym między innymi operacji, radioterapii i/lub kortykosteroidów. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że ich stan kliniczny jest stabilny przez co najmniej 28 dni przed włączeniem do badania, nie mają dowodów na nowe lub powiększające się przerzuty i nie przyjmują sterydów.
12. Nierozwiązane toksyczności po wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, zdefiniowane jako nieustępujące do poziomu wyjściowego lub do stopnia 0 lub 1 według NCI-CTCAE v5.0, lub do poziomów określonych w kryteriach włączenia i wyłączenia, z wyjątkiem łysienia. Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, której nie można zasadnie oczekiwać zaostrzenia przez JS009, toripalimab i/lub JS006, mogą zostać włączeni (np. utrata słuchu) po konsultacji z monitorem medycznym.
13. Czynna lub wcześniej udokumentowana choroba autoimmunologiczna w ciągu ostatnich 2 lat z następującymi wyjątkami: bielactwo, łysienie, endokrynopatie kontrolowane hormonalną terapią zastępczą, reumatoidalne zapalenie stawów i inne artropatie, które nie wymagały immunosupresji innej niż niesteroidowe leki przeciwzapalne, celiakia kontrolowana dietą lub łuszczyca kontrolowana za pomocą leków miejscowych.
14. Historia pierwotnego niedoboru odporności.
15. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi: trwająca lub czynna infekcja, gorączka niewiadomego pochodzenia > 38,5°C (pacjenci z gorączką nowotworową zostaną ocenieni przez badacza w celu włączenia lub wykluczenia), objawowa zastoinowa niewydolność serca według New York Heart Klasyfikacja czynnościowa wg NYHA ≥ stopnia 3, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, niestabilna dławica piersiowa, zaburzenia rytmu serca, czynna choroba wrzodowa żołądka lub zapalenie błony śluzowej żołądka lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymaganiami badania, istotnie zwiększają ryzyko wystąpienia działań niepożądanych z JS009, toripalimabu i/lub JS006 lub osłabiać zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej pisemnej zgody.
16. Znana historia czynnej gruźlicy w ciągu jednego roku. Ma trudności w oddychaniu lub wymaga ciągłej terapii wziewnej tlenem lub obecnie cierpi na czynne zapalenie płuc (≥ stopnia 2) lub śródmiąższową chorobę płuc (z wyjątkiem łagodnego popromiennego zapalenia płuc).
17. Czynna lub wcześniej udokumentowana choroba zapalna jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego).
18. Pacjenci, o których wiadomo, że są nosicielami ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).
19. Pacjenci z objawami zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B lub C, chyba że zapalenie wątroby zostało uznane za wyleczone. (Należy pamiętać, że pacjenci z wcześniejszą infekcją wirusem zapalenia wątroby typu B [HBV] muszą mieć dodatni wynik HBcAb, ujemny HBsAg i liczbę kopii DNA HBV mniejszą niż górna granica przed włączeniem do badania i muszą być leczeni zgodnie z lokalnymi standardami; wirus zapalenia wątroby typu C [HCV] zakażenie musi mieć przed włączeniem do badania ujemny wynik testu HCV RNA).
20. Kobiety w ciąży. Kobiety w okresie laktacji muszą wyrazić zgodę na przerwanie karmienia piersią podczas leczenia i przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku, w zależności od tego, co nastąpi później;
21. Każdy stan, który w opinii badacza mógłby zakłócić ocenę JS009, toripalimabu i/lub JS006 lub interpretację bezpieczeństwa pacjenta lub wyników badania.