Een studie van JS009 monotherapie en JS009 als drievoudige combinatietherapie bij patiënten met gevorderde maligniteiten

Inclusiecriteria:

1. In staat zijn om het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) te begrijpen en vrijwillig te ondertekenen;
2. Mannen en vrouwen, ≥18 jaar;
3. Histopathologie bevestigde patiënten met vergevorderde solide maligniteiten;

4. Patiënten die ziekteprogressie hebben ervaren bij standaardtherapie, niet in aanmerking komen voor of intolerant zijn voor beschikbare goedgekeurde standaardtherapieën waarvan bekend is dat ze klinisch voordeel opleveren of voor wie geen effectieve standaardtherapie bestaat; In de indicatie-uitbreidingsfase omvatten eerdere tumortypen, maar zijn niet beperkt tot:

   • Cohort 1 niet-kleincellige longkanker (NSCLC): patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde NSCLC, recidief of progressie van de ziekte tijdens of na eerdere therapie met of zonder anti-PD-(L)1-therapie. De patiënten mogen geen bekende activerende EGFR-mutaties of ALK-fusie hebben.
   • Cohort 2 endometriumkanker (EC): patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd EC, recidief of progressie van de ziekte tijdens of na eerdere therapie met op platina gebaseerde chemotherapie.
   • Cohort 3 eierstokkanker (OC): patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde OC, recidief of progressie van de ziekte tijdens of na eerdere therapie met op platina gebaseerde chemotherapie.
   • Cohort 4 Colorectale kanker (CRC): patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd CRC, recidief of progressie van de ziekte tijdens of na eerdere therapie met of zonder anti-PD-(L)1-therapie.
5. In de indicatie-uitbreidingsfase moet de eerdere standaardtherapie ≤ drie behandelingslijnen zijn;
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1 en verwachte overleving ≥12 weken;
7. Ten minste één meetbare laesie per RECISTv1.1; patiënten zonder meetbare laesies zijn alleen acceptabel in de dosis-escalatiefase;

8. Ga ermee akkoord om monsters van tumorweefsel te verstrekken:

   • Vers bereid monster voorafgaand aan behandeling wordt aanbevolen, gearchiveerd monster is acceptabel;
   • Alleen van toepassing op dosisuitbreiding en indicatie-uitbreiding;
   • Proefpersonen die geen gekwalificeerde tumorweefselmonsters kunnen leveren, kunnen worden opgenomen met toestemming van de onderzoeker en de sponsor;

9. Adequate orgaan- en beenmergfunctie, zoals hieronder gedefinieerd:

   1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5×109/l (1.500/mm3) zonder toediening van hematopoëtische groeifactoren gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de laboratoriumevaluaties tijdens de screeningperiode; Bloedplaatjes (PLT) ≥ 100×109/l (100.000/mm3) zonder toediening van hematopoëtische groeifactoren of bloedplaatjestransfusies ten minste 14 dagen voorafgaand aan de laboratoriumonderzoeken tijdens de screeningperiode;
   2. Hemoglobine (Hb) ≥9 g/dl zonder toediening van hematopoëtische groeifactoren of transfusies van rode bloedcellen gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de laboratoriumbeoordelingen tijdens de screeningperiode;
   3. Totaal bilirubine (TBIL) < 1,5 × bovengrens van normaal (ULN);
   4. Alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (ASAT) ≤ 2,5 x ULN bij patiënten zonder levermetastasen en ALAT en ASAT ≤ 5 x ULN voor patiënten met levermetastasen bij baseline;
   5. Bloedcreatinine (Cr) ≤ 1,5 × ULN, of berekende creatinineklaring (Cockcroft-Gault-formule) ≥ 50 ml/min, of 24-uurs creatinineklaring in urine ≥ 50 ml/min;
   6. Linkerventrikelejectiefractie ≥ 50%;
   7. Internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1,5 en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 × ULN behalve voor patiënten die antistolling krijgen. Patiënten die anticoagulantia gebruiken, moeten een stabiele dosis hebben en INR of aPTT binnen het therapeutische doel voor respectievelijk warfarine of laagmoleculaire heparines gedurende ten minste 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis;
   8. De schildklierfunctietest vrij triiodothyronine (FT3), vrij T4 (FT4) en thyroïdstimulerend hormoon (TSH) liggen binnen het normale bereik of niet meer dan graad 1-afwijkingen bij patiënten die hormoonvervanging nodig hebben voor patiënten met reeds bestaande hypothyreoïdie;
   9. Fridericia-gecorrigeerd QT-interval, ≤ 470 ms voor alle patiënten (ongeacht geslacht)
10. Vrouwen die zwanger kunnen worden en seksueel actief zijn met een niet-gesteriliseerde mannelijke partner, moeten ermee instemmen om effectieve anticonceptie te gebruiken (tabel 1) vanaf 72 uur vóór de eerste dosis tot 5 maanden na de laatste dosis, afhankelijk van wat later is. Vrouwen die zwanger kunnen worden, worden gedefinieerd als vrouwen die niet chirurgisch steriel zijn (d.w.z. bilaterale tubaligatie, bilaterale ovariëctomie of volledige hysterectomie) of postmenopauzaal (gedefinieerd als ten minste 12 maanden zonder menstruatie bevestigd door FSH-waarden uitgevoerd tijdens de screeningperiode);
11. Niet-gesteriliseerde mannen die seksueel actief zijn met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten ermee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken vanaf dag 1 tot en met 5 maanden na ontvangst van de laatste dosis.

Uitsluitingscriteria:

1. Matige tot ernstige overgevoeligheidsreactie op toripalimab of andere PD-1-blokkerende antilichamen of bekende allergie voor de component van het geneesmiddel JS009 en JS006.
2. Eerdere blootstelling aan antilichamen gericht op TIGIT, CD112R, CD155, CD113 of verwante liganden.
3. Gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie, of deelname aan een andere klinische studie binnen 21 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, tenzij het een observationele (niet-interventionele) klinische studie is of de follow-upperiode van een interventionele studie.
4. Grote operatie binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel of nog herstellende van een eerdere operatie.

5. Huidig ​​of eerder gebruik van chemotherapie, radiotherapie, immunotherapie, biologische therapie en gerichte therapie binnen 21 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (Nitrosourea en Mitomycine vereisen een interval van 6 weken tussen de laatste dosis chemotherapie en de eerste dosis van het onderzoek geneesmiddel); behalve: ik. De wash-outperiode voor orale geneesmiddelen is 5 halfwaardetijden na stopzetting. ii. De wash-out periode is 14 dagen voor palliatieve radiotherapie (bijv. botradiotherapie om pijn onder controle te houden) die geen effect heeft op de hematopoëtische functie van het beenmerg.

   iii. langdurige en stabiele hormoontherapie. Ook het gebruik van hormonen voor niet-kankergerelateerde aandoeningen (bijv. insuline voor diabetes en hormoonsubstitutietherapie) is acceptabel.

6. Patiënten met immuungerelateerde AE's/SAE's die eerder hebben geleid tot permanente stopzetting van immuuntherapieën.
7. Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, met uitzondering van intranasale en inhalatiecorticosteroïden of systemische corticosteroïden ≤ 10 mg/dag prednison of equivalent.
8. Eerdere allogene beenmergtransplantatie of eerdere orgaantransplantatie.
9. Ontvangst van levende verzwakte vaccinatie binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
10. Actieve of eerder gedocumenteerde voorgeschiedenis van een andere maligniteit binnen 2 jaar voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel voor patiënten in de dosis-escalatiefase en dosisuitbreidingsfase, en actieve of eerder gedocumenteerde voorgeschiedenis van een andere maligniteit binnen 5 jaar voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel voor patiënten in de indicatie-uitbreidingsfase, met uitzondering van volledig genezen maligniteiten in een vroeg stadium.
11. Symptomatische of onbehandelde metastasen van het centrale zenuwstelsel die gelijktijdige behandeling vereisen, inclusief maar niet beperkt tot chirurgie, bestraling en/of corticosteroïden. Patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen op voorwaarde dat ze klinisch stabiel zijn gedurende ten minste 28 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, geen bewijs hebben van nieuwe of vergrote metastasen en geen steroïden meer gebruiken.
12. Onopgeloste toxiciteiten van eerdere antikankertherapie, gedefinieerd als niet opgelost tot baseline of tot NCI-CTCAE v5.0 Graad 0 of 1, of tot niveaus voorgeschreven in de inclusie- en exclusiecriteria, met uitzondering van alopecia. Patiënten met irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet wordt verwacht dat ze verergeren door JS009, toripalimab en/of JS006 kunnen worden opgenomen (bijv. gehoorverlies) na overleg met de medische monitor.
13. Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuunziekte in de afgelopen 2 jaar met de volgende uitzonderingen: vitiligo, alopecia, endocrinopathieën onder controle door hormoonsubstitutietherapie, reumatoïde artritis en andere artropathieën waarvoor geen andere immunosuppressie nodig was dan niet-steroïde anti-inflammatoire middelen, coeliakie onder controle door middel van een dieet, of psoriasis die onder controle wordt gehouden met lokale medicatie.
14. Geschiedenis van primaire immunodeficiëntie.
15. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot: aanhoudende of actieve infectie, koorts van onbekende oorsprong die > 38,5 °C is (patiënten met neoplastische koorts zullen door de onderzoeker worden beoordeeld op opname of uitsluiting), symptomatisch congestief hartfalen volgens New York Heart Association (NYHA) Functionele classificatie ≥ Graad 3, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, actieve maagzweer of gastritis, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken, het risico op het optreden van bijwerkingen uit JS009 aanzienlijk verhogen, toripalimab en/of JS006, of het vermogen van de proefpersoon om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar brengen.
16. Bekende geschiedenis van actieve tuberculose binnen een jaar. Heeft moeite met ademhalen of heeft momenteel behoefte aan continue zuurstofinhalatietherapie, of lijdt momenteel aan actieve pneumonitis (≥ Graad 2) of interstitiële longziekte (behalve milde bestralingspneumonitis).
17. Actieve of eerder gedocumenteerde inflammatoire darmaandoening (bijv. ziekte van Crohn, colitis ulcerosa).
18. Patiënten waarvan bekend is dat ze humaan immunodeficiëntievirus (hiv) positief zijn.
19. Patiënten met tekenen van hepatitis B- of C-virusinfectie, tenzij hun hepatitis als genezen wordt beschouwd. (Merk op dat patiënten met een eerdere infectie met het hepatitis B-virus [HBV] HBcAb-positief en HBsAg-negatief moeten zijn en een HBV-DNA-kopienummer hebben dat lager is dan de bovengrens vóór deelname aan het onderzoek, en moeten worden behandeld volgens lokale normen; hepatitis C-virus [HCV] infectie moet vóór deelname aan het onderzoek een negatief resultaat van de HCV-RNA-test hebben).
20. Zwangere vrouw. Vrouwen die borstvoeding geven, moeten ermee instemmen om de borstvoeding te staken tijdens de behandeling en gedurende ten minste 4 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, afhankelijk van wat later is;
21. Elke aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de evaluatie van JS009, toripalimab en/of JS006 of de interpretatie van patiëntveiligheid of onderzoeksresultaten zou verstoren.