Uno studio sulla monoterapia JS009 e JS009 come terapia a tripla combinazione in pazienti con tumori maligni avanzati

Criterio di inclusione:

1. In grado di comprendere e firmare volontariamente il modulo di consenso informato (ICF);
2. Maschi e femmine, ≥18 anni di età;
3. L'istopatologia ha confermato i pazienti con neoplasie solide avanzate;

4. Pazienti che hanno manifestato progressione della malattia con la terapia standard, non idonei o intolleranti alle terapie standard approvate disponibili note per conferire benefici clinici o per i quali non esiste una terapia standard efficace; Nella fase di espansione dell'indicazione, i tipi di tumore precedenti includono, ma non sono limitati a:

   • Coorte 1 Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC): pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico, recidiva o progressione della malattia durante o dopo una precedente terapia con o senza terapia anti-PD-(L)1. I pazienti non devono avere mutazioni attivanti note di EGFR o fusione di ALK.
   • Coorte 2 Endometrial Cancer (EC): pazienti con EC localmente avanzato o metastatico, recidiva o progressione della malattia durante o dopo una precedente terapia che includeva chemioterapia a base di platino.
   • Coorte 3 Cancro ovarico (OC): pazienti con OC localmente avanzato o metastatico, recidiva o progressione della malattia durante o dopo una precedente terapia che includeva chemioterapia a base di platino.
   • Coorte 4 Cancro colorettale (CRC): pazienti con CRC localmente avanzato o metastatico, recidiva o progressione della malattia durante o dopo una precedente terapia con o senza terapia anti-PD-(L)1.
5. Nella fase di espansione dell'indicazione, la terapia standard precedente deve essere ≤ tre linee di trattamento;
6. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0 o 1 e sopravvivenza attesa ≥12 settimane;
7. Almeno una lesione misurabile secondo RECISTv1.1; i pazienti senza lesioni misurabili sono accettati solo nella fase di aumento della dose;

8. Accetta di fornire campioni di tessuto tumorale:

   • Si raccomanda un campione appena preparato prima del trattamento, il campione archiviato è accettabile;
   • Si applica solo alle fasi di espansione della dose e di espansione dell'indicazione;
   • I soggetti che non possono fornire campioni di tessuto tumorale qualificati possono essere inclusi con l'approvazione dello sperimentatore e dello sponsor;

9. Adeguata funzione degli organi e del midollo, come definito di seguito:

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/L (1.500/mm3) senza somministrazione di fattori di crescita ematopoietici per almeno 14 giorni prima delle valutazioni di laboratorio durante il periodo di screening; Piastrine (PLT) ≥ 100×109/L (100.000/mm3) senza somministrazione di fattori di crescita emopoietici o trasfusioni di piastrine almeno 14 giorni prima delle valutazioni di laboratorio durante il periodo di screening;
   2. Emoglobina (Hb) ≥9 g/dL senza somministrazione di fattori di crescita emopoietici o trasfusioni di globuli rossi per almeno 14 giorni prima delle valutazioni di laboratorio durante il periodo di screening;
   3. Bilirubina totale (TBIL) < 1,5 × limite superiore della norma (ULN);
   4. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 × ULN in pazienti senza metastasi epatiche e ALT e AST ≤ 5 × ULN per pazienti con metastasi epatiche al basale;
   5. Creatinina ematica (Cr) ≤ 1,5 × ULN, o clearance della creatinina calcolata (formula di Cockcroft-Gault) ≥ 50 mL/min, o clearance della creatinina nelle urine delle 24 ore ≥ 50 mL/min;
   6. Frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥ 50%;
   7. Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 × ULN ad eccezione dei pazienti che ricevono anticoagulanti. I pazienti che assumono anticoagulanti devono essere in una dose stabile e INR o aPTT entro l'obiettivo terapeutico per warfarin o eparine a basso peso molecolare, rispettivamente per almeno 28 giorni prima della prima dose;
   8. I test di funzionalità tiroidea triiodotironina libera (FT3), T4 libera (FT4) e ormone stimolante la tiroide (TSH) rientrano nell'intervallo normale o non superano le anomalie di grado 1 nei pazienti che richiedono la sostituzione ormonale per quelli con ipotiroidismo preesistente;
   9. Intervallo QT corretto secondo Fridericia, ≤ 470 ms per tutti i pazienti (indipendentemente dal sesso)
10. Le donne in età fertile che sono sessualmente attive con un partner maschile non sterilizzato devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace Tabella 1 a partire da 72 ore prima della prima dose fino a 5 mesi dopo la dose finale, se successiva. Le donne in età fertile sono definite come quelle che non sono chirurgicamente sterili (cioè legatura delle tube bilaterale, ovariectomia bilaterale o isterectomia completa) o in postmenopausa (definite come almeno 12 mesi senza mestruazioni confermate dai livelli di FSH eseguiti durante il periodo di screening);
11. I maschi non sterilizzati che sono sessualmente attivi con una partner femminile in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace dal giorno 1 fino a 5 mesi dopo aver ricevuto la dose finale.

Criteri di esclusione:

1. Reazione di ipersensibilità da moderata a grave a toripalimab o altri anticorpi bloccanti PD-1 o allergia nota al componente del prodotto farmaceutico JS009 e JS006.
2. Precedente esposizione ad anticorpi diretti contro TIGIT, CD112R, CD155, CD113 o ligandi correlati.
3. Iscrizione concomitante a un altro studio clinico o partecipazione a un altro studio clinico entro 21 giorni prima della prima dose del farmaco in studio, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o del periodo di follow-up di uno studio interventistico.
4. Intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio o ancora in fase di recupero da un precedente intervento chirurgico.

5. Uso attuale o precedente di chemioterapia, radioterapia, immunoterapia, terapia biologica e terapia mirata entro 21 giorni prima della prima dose del farmaco in studio (nitrosourea e mitomicina richiedono un intervallo di 6 settimane tra l'ultima dose di chemioterapia e la prima dose dello studio droga); eccetto： i. Il periodo di sospensione per la medicina orale è di 5 emivite dopo l'interruzione. ii. Il periodo di wash-out è di 14 giorni per la radioterapia palliativa (es. radioterapia ossea per controllare il dolore) che non ha alcun effetto sulla funzione ematopoietica del midollo osseo.

   iii. terapia ormonale a lungo termine e stabile. Inoltre, l'uso di ormoni per condizioni non correlate al cancro (ad es. insulina per il diabete e terapia ormonale sostitutiva) è accettabile.

6. Pazienti con eventi avversi/SAE immuno-correlati che hanno portato all'interruzione permanente delle terapie immunitarie, in precedenza.
7. - Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio, ad eccezione dei corticosteroidi intranasali e per via inalatoria o dei corticosteroidi sistemici ≤ 10 mg/giorno di prednisone o equivalente.
8. Precedente trapianto allogenico di midollo osseo o precedente trapianto di organi solidi.
9. Ricezione della vaccinazione viva attenuata entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
10. Anamnesi attiva o precedente documentata di un altro tumore maligno nei 2 anni precedenti la prima dose del farmaco in studio per i pazienti in Fase di aumento della dose e Fase di espansione della dose, e anamnesi attiva o precedente documentata di un altro tumore maligno entro 5 anni prima della prima dose di il farmaco in studio per i pazienti in fase di espansione dell'indicazione, ad eccezione dei tumori maligni in fase iniziale completamente guariti.
11. Metastasi del sistema nervoso centrale sintomatiche o non trattate che richiedono un trattamento concomitante, inclusi ma non limitati a chirurgia, radiazioni e/o corticosteroidi. I pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano clinicamente stabili per almeno 28 giorni prima dell'ingresso nello studio, non abbiano evidenza di metastasi nuove o in espansione e non assumano steroidi.
12. Tossicità irrisolte da precedente terapia antitumorale, definite come non risolte al basale o al grado 0 o 1 NCI-CTCAE v5.0 o ai livelli dettati nei criteri di inclusione ed esclusione ad eccezione dell'alopecia. I pazienti con tossicità irreversibile che non si prevede ragionevolmente siano esacerbati da JS009, toripalimab e/o JS006 possono essere inclusi (ad esempio, perdita dell'udito) dopo aver consultato il monitor medico.
13. Malattia autoimmune attiva o precedentemente documentata negli ultimi 2 anni con le seguenti eccezioni: vitiligine, alopecia, endocrinopatie controllate da terapia ormonale sostitutiva, artrite reumatoide e altre artropatie che non hanno richiesto immunosoppressione diverse dagli agenti antinfiammatori non steroidei, malattia celiaca controllata dalla dieta o psoriasi controllata con farmaci topici.
14. Storia di immunodeficienza primaria.
15. Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a: infezione in corso o attiva, febbre di origine sconosciuta > 38,5°C (i pazienti con febbre neoplastica saranno valutati dallo sperimentatore per l'inclusione o l'esclusione), insufficienza cardiaca congestizia sintomatica secondo il New York Heart Classificazione funzionale di associazione (NYHA) ≥ Grado 3, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, ulcera peptica attiva o gastrite, o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio, aumenterebbero sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi da JS009, toripalimab e/o JS006, o compromettere la capacità del soggetto di fornire il consenso informato scritto.
16. Storia nota di tubercolosi attiva entro un anno. Ha difficoltà a respirare o necessità attuale di inalazione continua di ossigeno, o soffre attualmente di polmonite attiva (≥ Grado 2) o malattia polmonare interstiziale (eccetto lieve polmonite da radiazioni).
17. Malattia infiammatoria intestinale attiva o precedentemente documentata (ad es. Morbo di Crohn, colite ulcerosa).
18. Pazienti noti per essere positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
19. Pazienti con evidenza di infezione da virus dell'epatite B o C, a meno che la loro epatite non sia considerata curata. (Si noti che i pazienti con precedente infezione da virus dell'epatite B [HBV] devono avere HBcAb positivi, HBsAg negativi e avere un numero di copie del DNA dell'HBV inferiore al limite superiore prima dell'arruolamento nello studio e devono essere trattati secondo gli standard locali; virus dell'epatite C [HCV] l'infezione deve avere, prima dell'arruolamento nello studio, esito negativo del test HCV RNA).
20. Donne incinte. Le donne che stanno allattando devono accettare di interrompere l'allattamento al seno durante il trattamento e per almeno 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio, se successiva;
21. Qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirebbe con la valutazione di JS009, toripalimab e/o JS006 o con l'interpretazione della sicurezza del paziente o dei risultati dello studio.