Studie monoterapie JS009 a JS009 jako trojkombinační terapie u pacientů s pokročilými malignitami

Kritéria pro zařazení:

1. Schopnost porozumět a dobrovolně podepsat formulář informovaného souhlasu (ICF);
2. Muži a ženy, ≥18 let;
3. Histopatologie potvrdila pacienty s pokročilými solidními malignitami;

4. Pacienti, u kterých došlo při standardní terapii k progresi onemocnění, nejsou způsobilí nebo netolerují dostupné schválené standardní terapie, o nichž je známo, že poskytují klinický přínos, nebo pro které neexistuje účinná standardní terapie; Ve fázi indikační expanze předchozí typy nádorů zahrnují, ale nejsou omezeny na:

   • kohorta 1 nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC): pacienti s lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC, recidivou nebo progresí onemocnění během nebo po předchozí terapii s nebo bez anti-PD-(L)1 terapie. Pacienti nesmí mít žádné známé aktivační mutace EGFR nebo fúzi ALK.
   • 2. kohorta karcinomu endometria (EC): pacienti s lokálně pokročilým nebo metastatickým EC, recidivou nebo progresí onemocnění během nebo po předchozí léčbě, která zahrnovala chemoterapii na bázi platiny.
   • 3. kohorta Ovariální karcinom (OC): pacienti s lokálně pokročilým nebo metastatickým OC, recidivou nebo progresí onemocnění během nebo po předchozí léčbě, která zahrnovala chemoterapii na bázi platiny.
   • Kohorta 4 Kolorektální karcinom (CRC): pacienti s lokálně pokročilým nebo metastatickým CRC, recidivou nebo progresí onemocnění během nebo po předchozí léčbě s nebo bez anti-PD-(L)1 terapie.
5. Ve fázi indikační expanze by předchozí standardní terapie měla být ≤ tři linie léčby;
6. výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 a očekávané přežití ≥12 týdnů;
7. Alespoň jedna měřitelná léze na RECISTv1.1; pacienti bez měřitelných lézí jsou přijatelní pouze ve fázi zvyšování dávky;

8. Souhlaste s poskytnutím vzorků nádorové tkáně:

   • Doporučuje se čerstvě připravený vzorek před ošetřením, přijatelný je archivovaný vzorek;
   • Platí pouze pro fáze expanze dávky a indikační expanze;
   • Subjekty, které nemohou poskytnout kvalifikované vzorky nádorové tkáně, mohou být zahrnuty se souhlasem zkoušejícího a sponzora;

9. Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 109/l (1 500/mm3) bez podávání hematopoetických růstových faktorů po dobu nejméně 14 dnů před laboratorními hodnoceními během období screeningu; Krevní destičky (PLT) ≥ 100×109/L (100 000/mm3) bez podávání hematopoetických růstových faktorů nebo transfuzí destiček alespoň 14 dní před laboratorními hodnoceními během období screeningu;
   2. Hemoglobin (Hb) ≥9 g/dl bez podávání hematopoetických růstových faktorů nebo transfuzí červených krvinek po dobu alespoň 14 dnů před laboratorními hodnoceními během období screeningu;
   3. Celkový bilirubin (TBIL) < 1,5 × horní hranice normy (ULN);
   4. Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 × ULN u pacientů bez jaterních metastáz a ALT a AST ≤ 5 × ULN u pacientů s jaterními metastázami na začátku studie;
   5. Kreatinin v krvi (Cr) ≤ 1,5 × ULN nebo vypočtená clearance kreatininu (Cockcroft-Gaultův vzorec) ≥ 50 ml/min nebo clearance kreatininu za 24 hodin v moči ≥ 50 ml/min;
   6. Ejekční frakce levé komory ≥ 50 %;
   7. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 × ULN s výjimkou pacientů užívajících antikoagulancia. Pacienti užívající antikoagulancia musí být na stabilní dávce a INR nebo aPTT v rámci terapeutického cíle pro warfarin nebo nízkomolekulární hepariny po dobu nejméně 28 dnů před první dávkou;
   8. Test funkce štítné žlázy volný trijodtyronin (FT3), volný T4 (FT4) a hormon stimulující štítnou žlázu (TSH) jsou v normálním rozmezí nebo nejsou vyšší než abnormality 1. stupně u pacientů vyžadujících hormonální substituci u pacientů s již existující hypotyreózou;
   9. Fridericia-korigovaný QT interval, ≤ 470 ms pro všechny pacienty (bez ohledu na pohlaví)
10. Ženy ve fertilním věku, které jsou sexuálně aktivní s nesterilizovaným mužským partnerem, musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce Tabulka 1 počínaje 72 hodinami před první dávkou až do 5 měsíců po poslední dávce, podle toho, co nastane později. Ženy ve fertilním věku jsou definovány jako ženy, které nejsou chirurgicky sterilní (tj. bilaterální podvázání vejcovodů, bilaterální ooforektomie nebo kompletní hysterektomie) nebo postmenopauzální (definované jako minimálně 12 měsíců bez menstruace potvrzené hladinami FSH provedenými během období screeningu);
11. Nesterilizovaní muži, kteří jsou sexuálně aktivní s partnerkou ve fertilním věku, musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce od 1. dne do 5 měsíců po obdržení poslední dávky.

Kritéria vyloučení:

1. Středně závažná až závažná hypersenzitivní reakce na toripalimab nebo jiné protilátky blokující PD-1 nebo známá alergie na složku léčivého přípravku JS009 a JS006.
2. Předcházející expozice protilátkám cíleným na TIGIT, CD112R, CD155, CD113 nebo příbuzné ligandy.
3. Souběžné zařazení do jiné klinické studie nebo účast na jiné klinické studii během 21 dnů před první dávkou studovaného léku, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo období sledování intervenční studie.
4. Velký chirurgický zákrok během 28 dnů před první dávkou studovaného léku nebo stále se zotavující z předchozího chirurgického zákroku.

5. Současné nebo předchozí použití chemoterapie, radioterapie, imunoterapie, biologické terapie a cílené terapie během 21 dnů před první dávkou studovaného léku (Nitrosomočovina a mitomycin vyžadují 6týdenní interval mezi poslední dávkou chemoterapie a první dávkou ve studii lék); kromě: I. Vymývací období pro perorální lék je 5 poločasů po vysazení. ii. Vymývací období je 14 dní pro paliativní radioterapii (např. kostní radioterapie k potlačení bolesti), která nemá žádný vliv na hematopoetickou funkci kostní dřeně.

   iii. dlouhodobá a stabilní hormonální terapie. Rovněž je přijatelné použití hormonů pro stavy nesouvisející s rakovinou (např. inzulín pro diabetes a hormonální substituční terapie).

6. Pacienti s imunitně souvisejícími AE/SAE, které dříve vedly k trvalému přerušení imunitních terapií.
7. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 28 dnů před první dávkou studovaného léčiva, s výjimkou intranazálních a inhalačních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů ≤ 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu.
8. Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo předchozí transplantace pevných orgánů.
9. Přijetí živé atenuované vakcinace do 30 dnů před první dávkou studovaného léku.
10. Aktivní nebo předchozí zdokumentovaná anamnéza jiné malignity během 2 let před první dávkou studovaného léku u pacientů ve fázi zvyšování dávky a fázi rozšiřování dávky a aktivní nebo předchozí zdokumentovaná anamnéza jiné malignity během 5 let před první dávkou studovaný lék pro pacienty v indikační expanzní fázi, s výjimkou zcela vyléčených raných malignit.
11. Symptomatické nebo neléčené metastázy do centrálního nervového systému vyžadující současnou léčbu, včetně, ale bez omezení, chirurgického zákroku, ozařování a/nebo kortikosteroidů. Pacienti s dříve léčenými metastázami v mozku se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou klinicky stabilní po dobu alespoň 28 dnů před vstupem do studie, nemají žádné známky nových nebo zvětšujících se metastáz a neužívají steroidy.
12. Nevyřešené toxicity z předchozí protinádorové léčby, definované jako nevyléčené na výchozí hodnotu nebo na NCI-CTCAE v5.0 stupeň 0 nebo 1, nebo na hladiny diktované v zařazovacích a vylučovacích kritériích s výjimkou alopecie. Po konzultaci s lékařským monitorem mohou být zahrnuti pacienti s ireverzibilní toxicitou, u které se neočekává, že bude exacerbována JS009, toripalimabem a/nebo JS006 (např. ztráta sluchu).
13. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní onemocnění během posledních 2 let s následujícími výjimkami: vitiligo, alopecie, endokrinopatie kontrolované hormonální substituční terapií, revmatoidní artritida a další artropatie, které nevyžadovaly imunosupresi jinou než nesteroidní protizánětlivá léčiva, celiakie kontrolovaná dietou nebo psoriázou kontrolovanou topickou medikací.
14. Primární imunodeficience v anamnéze.
15. Nekontrolované interkurentní onemocnění, mimo jiné: probíhající nebo aktivní infekce, horečka neznámého původu vyšší než 38,5 °C (pacienti s neoplastickou horečkou budou hodnoceni zkoušejícím pro zařazení nebo vyloučení), symptomatické městnavé srdeční selhání podle New York Heart Asociace (NYHA) funkční klasifikace ≥ 3. stupeň, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, aktivní peptický vřed nebo gastritida nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie, podstatně zvyšují riziko vzniku AE z JS009, toripalimab a/nebo JS006, nebo ohrozit schopnost subjektu dát písemný informovaný souhlas.
16. Známá anamnéza aktivní tuberkulózy do jednoho roku. Má potíže s dýcháním nebo aktuálně potřebuje kontinuální kyslíkovou inhalační terapii nebo trpí aktivní pneumonitidou (≥ 2. stupeň) nebo intersticiální plicní chorobou (kromě mírné radiační pneumonitidy).
17. Aktivní nebo dříve zdokumentované zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida).
18. Pacienti, o kterých je známo, že jsou pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV).
19. Pacienti s prokázanou infekcí virem hepatitidy B nebo C, pokud není jejich hepatitida považována za vyléčenou. (Pacienti s předchozí infekcí virem hepatitidy B [HBV] musí mít před zařazením do studie HBcAb pozitivní, HBsAg negativní a mít počet kopií DNA HBV nižší než horní limit a musí být léčeni podle místních standardů; virus hepatitidy C [HCV] infekce musí mít před zařazením do studie negativní výsledek testu HCV RNA).
20. Těhotná žena. Ženy, které kojí, musí souhlasit s přerušením kojení během léčby a alespoň 4 měsíce po poslední dávce studovaného léku, podle toho, co nastane později;
21. Jakýkoli stav, který by podle názoru zkoušejícího narušoval hodnocení JS009, toripalimabu a/nebo JS006 nebo interpretaci bezpečnosti pacienta nebo výsledků studie.