Исследование монотерапии JS009 и JS009 в качестве тройной комбинированной терапии у пациентов с запущенными злокачественными новообразованиями

Критерии включения:

1. Способен понять и добровольно подписать форму информированного согласия (ICF);
2. Мужчины и женщины в возрасте ≥18 лет;
3. Гистопатология подтвердила пациентов с прогрессирующим солидным злокачественным новообразованием;

4. Пациенты, у которых наблюдается прогрессирование заболевания на стандартной терапии, которые не подходят или не переносят доступные утвержденные стандартные терапии, которые, как известно, приносят клиническую пользу, или для которых не существует эффективной стандартной терапии; В фазе расширения показаний предшествующие типы опухолей включают, но не ограничиваются:

   • Когорта 1 Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ): пациенты с местнораспространенным или метастатическим НМРЛ, рецидивом или прогрессированием заболевания во время или после предшествующей терапии с применением анти-PD-(L)1-терапии или без нее. У пациентов не должно быть известных активирующих мутаций EGFR или слияния ALK.
   • Когорта 2 Рак эндометрия (РЭ): пациенты с местнораспространенным или метастатическим РЭ, рецидивом или прогрессированием заболевания во время или после предшествующей терапии, включавшей химиотерапию на основе препаратов платины.
   • Когорта 3 Рак яичников (РЯ): пациенты с местнораспространенным или метастатическим РЯ, рецидивом или прогрессированием заболевания во время или после предшествующей терапии, включавшей химиотерапию на основе препаратов платины.
   • Когорта 4 Колоректальный рак (КРР): пациенты с местнораспространенным или метастатическим КРР, рецидивом или прогрессированием заболевания во время или после предшествующей терапии с анти-PD-(L)1-терапией или без нее.
5. В фазе расширения показаний предшествующая стандартная терапия должна состоять из ≤ трех линий лечения;
6. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) — статус 0 или 1 и ожидаемая выживаемость ≥12 недель;
7. По крайней мере одно измеримое поражение по RECISTv1.1; пациенты без поддающихся измерению поражений допускаются только в фазе повышения дозы;

8. Согласен предоставить образцы опухолевой ткани:

   • Рекомендуется свежеприготовленный образец перед обработкой, приемлем архивный образец;
   • Применяется только к фазам расширения дозы и расширения показаний;
   • Субъекты, которые не могут предоставить качественные образцы опухолевой ткани, могут быть включены с одобрения исследователя и спонсора;

9. Адекватная функция органов и костного мозга, как определено ниже:

   1. Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5×109/л (1500/мм3) при отсутствии введения гемопоэтических факторов роста в течение как минимум 14 дней до лабораторных оценок в период скрининга; Тромбоциты (PLT) ≥ 100×109/л (100 000/мм3) без введения гемопоэтических факторов роста или трансфузий тромбоцитов по крайней мере за 14 дней до лабораторных оценок в период скрининга;
   2. Гемоглобин (Hb) ≥9 г/дл без введения гемопоэтических факторов роста или переливаний эритроцитов в течение как минимум 14 дней до лабораторных оценок в период скрининга;
   3. Общий билирубин (TBIL) < 1,5 × верхняя граница нормы (ULN);
   4. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 × ВГН у пациентов без метастазов в печень и АЛТ и АСТ ≤ 5 × ВГН у пациентов с метастазами в печень на исходном уровне;
   5. креатинин крови (Кр) ≤ 1,5 × ВГН, или расчетный клиренс креатинина (формула Кокрофта-Голта) ≥ 50 мл/мин, или 24-часовой клиренс креатинина мочи ≥ 50 мл/мин;
   6. Фракция выброса левого желудочка ≥ 50%;
   7. Международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН, за исключением пациентов, получающих антикоагулянты. Пациенты, принимающие антикоагулянты, должны находиться на стабильной дозе и МНО или АЧТВ в пределах терапевтической цели для варфарина или низкомолекулярных гепаринов соответственно в течение по крайней мере 28 дней до первой дозы;
   8. Функциональный тест щитовидной железы: свободный трийодтиронин (FT3), свободный T4 (FT4) и тиреотропный гормон (TSH) находятся в пределах нормы или не превышают отклонений 1-й степени у пациентов, нуждающихся в заместительной гормональной терапии, у пациентов с ранее существовавшим гипотиреозом;
   9. Интервал QT, скорректированный по Фридериции, ≤ 470 мс для всех пациентов (независимо от пола)
10. Женщины детородного возраста, ведущие половую жизнь с нестерилизованным партнером-мужчиной, должны дать согласие на использование эффективной контрацепции, начиная с 72 часов до первой дозы и до 5 месяцев после последней дозы, в зависимости от того, что наступит позже. Женщины детородного возраста определяются как женщины, не являющиеся хирургически стерильными (т.е. двусторонняя перевязка маточных труб, двусторонняя овариэктомия или полная гистерэктомия) или находящиеся в постменопаузе (определяется как минимум 12 месяцев без менструаций, подтвержденных уровнями ФСГ, проведенными в течение периода скрининга);
11. Нестерилизованные мужчины, ведущие половую жизнь с партнершей детородного возраста, должны дать согласие на использование эффективной контрацепции с 1-го дня до 5 месяцев после получения последней дозы.

Критерий исключения:

1. Реакция гиперчувствительности от умеренной до тяжелой на торипалимаб или другие антитела, блокирующие PD-1, или известная аллергия на компонент лекарственного препарата JS009 и JS006.
2. Предварительное воздействие антител, нацеленных на TIGIT, CD112R, CD155, CD113 или родственных лигандов.
3. Одновременная регистрация в другом клиническом исследовании или участие в другом клиническом исследовании в течение 21 дня до первой дозы исследуемого препарата, если только это не наблюдательное (неинтервенционное) клиническое исследование или период последующего наблюдения интервенционного исследования.
4. Серьезная операция в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата или восстановление после предыдущей операции.

5. Текущее или предшествующее использование химиотерапии, лучевой терапии, иммунотерапии, биологической терапии и таргетной терапии в течение 21 дня до первой дозы исследуемого препарата (для нитромочевины и митомицина требуется 6-недельный интервал между последней дозой химиотерапии и первой дозой исследования). лекарство); кроме: я. Период вымывания пероральных препаратов составляет 5 периодов полувыведения после прекращения приема. II. Период вымывания составляет 14 дней для паллиативной лучевой терапии (например, костная лучевая терапия для контроля боли), которая не влияет на кроветворную функцию костного мозга.

   III. длительная и стабильная гормональная терапия. Кроме того, приемлемо использование гормонов при состояниях, не связанных с раком (например, инсулин при диабете и заместительная гормональная терапия).

6. Пациенты с иммуноопосредованными НЯ/СНЯ, которые ранее приводили к постоянному прекращению иммунотерапии.
7. Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата, за исключением интраназальных и ингаляционных кортикостероидов или системных кортикостероидов ≤ 10 мг/день преднизолона или эквивалента.
8. Предшествующая аллогенная трансплантация костного мозга или предшествующая трансплантация паренхиматозных органов.
9. Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата.
10. Активный или ранее задокументированный анамнез другого злокачественного новообразования в течение 2 лет до первой дозы исследуемого препарата для пациентов в фазе повышения дозы и в фазе увеличения дозы, а также активный или ранее задокументированный анамнез другого злокачественного новообразования в течение 5 лет до первой дозы исследуемого препарата. исследуемый препарат для пациентов в фазе расширения показаний, за исключением полностью излеченных злокачественных новообразований на ранней стадии.
11. Симптоматические или нелеченые метастазы в ЦНС, требующие одновременного лечения, включая, помимо прочего, хирургическое вмешательство, облучение и/или кортикостероиды. Пациенты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они клинически стабильны в течение как минимум 28 дней до включения в исследование, не имеют признаков новых или увеличивающихся метастазов и не принимают стероиды.
12. Неустраненная токсичность от предшествующей противоопухолевой терапии, определяемая как неустраненная до исходного уровня или до уровня NCI-CTCAE v5.0 Grade 0 или 1, или до уровней, указанных в критериях включения и исключения, за исключением алопеции. Пациенты с необратимой токсичностью, усугубление которой, как ожидается, JS009, торипалимаб и/или JS006 (например, потеря слуха) не обоснованно могут быть включены после консультации с медицинским наблюдателем.
13. Активное или ранее подтвержденное аутоиммунное заболевание в течение последних 2 лет со следующими исключениями: витилиго, алопеция, эндокринопатии, контролируемые заместительной гормональной терапией, ревматоидный артрит и другие артропатии, не требующие иммуносупрессии, кроме нестероидных противовоспалительных средств, глютеновая болезнь, контролируемая диетой или псориазом, контролируемым местными препаратами.
14. В анамнезе первичный иммунодефицит.
15. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, но не ограничиваясь: текущую или активную инфекцию, лихорадку неизвестного происхождения > 38,5 °C (пациенты с неопластической лихорадкой будут оцениваться исследователем для включения или исключения), симптоматическую застойную сердечную недостаточность по данным New York Heart Ассоциация (NYHA) Функциональная классификация ≥ 3 степени, неконтролируемая гипертензия, нестабильная стенокардия, сердечная аритмия, активная пептическая язва или гастрит, или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования, существенно увеличивают риск возникновения НЯ из JS009, торипалимаб и/или JS006, или поставить под угрозу способность субъекта дать письменное информированное согласие.
16. Известный анамнез активного туберкулеза в течение одного года. Имеет затрудненное дыхание или текущую потребность в постоянной кислородной ингаляционной терапии, или в настоящее время страдает активным пневмонитом (≥ степени 2) или интерстициальным заболеванием легких (за исключением легкого лучевого пневмонита).
17. Активное или ранее документированное воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит).
18. Пациенты, о которых известно, что они инфицированы вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
19. Пациенты с признаками вирусной инфекции гепатита В или С, если их гепатит не считается вылеченным. (Обратите внимание, что пациенты с предшествующей инфекцией вирусом гепатита В [HBV] должны иметь HBcAb-положительный, HBsAg-отрицательный и иметь число копий ДНК HBV ниже верхнего предела перед включением в исследование и должны лечиться в соответствии с местными стандартами; вирус гепатита C [HCV] инфекция должна иметь до включения в исследование отрицательный результат теста на РНК ВГС).
20. Беременные женщины. Кормящие женщины должны дать согласие на прекращение грудного вскармливания во время лечения и в течение как минимум 4 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата, в зависимости от того, что наступит позже;
21. Любое состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать оценке JS009, торипалимаба и/или JS006 или интерпретации безопасности пациента или результатов исследования.