研究确定 Ribociclib 联合激素疗法和大分割放射疗法在乳腺癌中的安全性和有效性，具有阳性激素受体和阴性 HER2 状态，新诊断，不能立即手术的老年患者 (CALHYS) (CALHYS)

注册阶段的标准 纳入标准

1. 必须在任何筛选程序之前获得书面知情同意书；
2. 签署知情同意书时≥70岁的女性；
3. 在 ECOG 性能量表上具有 0 到 2 的性能状态；
4. 新诊断为非转移性单侧乳腺癌；
5. 浸润性乳腺癌的组织学诊断，激素受体阳性，HER2 状态 阴性定义为原位杂交试验阴性或 IHC 状态为 0、1+ 或 2+。 如果 IHC 为 2+，则当地实验室检测需要根据最近分析的组织样本进行阴性原位杂交（FISH、CISH 或 SISH）检测；
6. 肿瘤存在时不能立即手术（处于疾病阶段、合并症或拒绝手术）；
7. 基于 RECIST 1.1 的可测量疾病（如果自照射后有明显的进展迹象，则先前照射部位的病变可能仅计为目标病变）。

8. 展示足够的器官功能：

   1. 血红蛋白 > 9 克/分升；
   2. 中性粒细胞绝对计数 > 1.5 G/L；
   3. 血小板 > 100 G/L；
   4. INR ≤1.5（除非患者正在接受抗凝剂治疗，并且在研究药物首次给药前 7 天内 INR 处于该抗凝剂的预期使用治疗范围内）；
   5. 总血清胆红素 < ULN；或总胆红素 ≤ 3.0 × ULN 或直接胆红素 ≤ 1.5 × ULN 在有充分记录的吉尔伯特综合征患者中
   6. AST 和 ALT < 2.5 x ULN；
   7. 碱性磷酸酶 < 2.5 x ULN
   8. 使用 MDRD 公式计算的肌酐清除率 > 30 毫升/分钟；

   9. 在注册前，患者必须具有以下实验室值在正常范围内或通过补充剂校正到正常范围内（校正后应记录当地实验室值在正常范围内）：

      • 钾
      • 镁
      • 总钙（针对血清白蛋白校正）；

9. 标准 12 导联 ECG 值定义为一式三份 ECG 的平均值

   • 筛选时的 QTcF 间期 < 450 毫秒（使用 Fridericia 校正的 QT 间期）
   • 平均静息心率 50-90 bpm（根据心电图确定）
10. 激素疗法和大分割放疗的治疗指征；
11. 已了解信息单并签署知情同意书的患者；
12. 医疗保险覆盖的患者。
13. 必须能够吞服 ribociclib；
14. 受试者必须能够与研究者沟通并遵守研究程序的要求；
15. 必须愿意按照协议的要求留在临床现场。

排除标准

1. 符合切除手术条件并同意进行手术的患者；
2. 符合新辅助化疗条件的患者；
3. 乳腺癌远处转移超出区域淋巴结的患者（根据 AJCC 第 8 版的 IV 期）；
4. 并发双侧乳腺癌；
5. 既往治疗，在入组前 2 年内，因恶性肿瘤接受过化疗、激素治疗、胸外科手术或放疗；
6. 先前受照射区域的肿瘤；
7. 患者已接受任何 CDK4/6 抑制剂；
8. 已知对 Ribociclib 的任何赋形剂和/或激素疗法（例如 半乳糖不耐受、Lapp 乳糖酶缺乏症、葡萄糖-半乳糖吸收不良和大豆过敏等罕见遗传问题）；
9. 已知的其他恶性肿瘤。 例外情况包括皮肤基底细胞癌或已接受潜在治愈性治疗的原位宫颈癌；
10. 激素治疗、Ribociclib 或放射治疗的禁忌证；
11. 严重痴呆；
12. 患者在开始研究药物前 14 天内进行过大手术或尚未从主要副作用中恢复。

13. 患者有任何其他并发的严重和/或不受控制的医疗状况，根据研究者的判断，这些状况会导致不可接受的安全风险、禁忌患者参与临床研究或影响对方案的依从性：（例如，慢性胰腺炎、慢性活动性肝炎、活动性未经治疗或不受控制的真菌、细菌或病毒感染等）

    • 具有临床意义的、不受控制的心脏病和/或心脏复极化异常，包括以下任何一项：
    • 进入研究前 6 个月内记录的心肌梗死 (MI)、心绞痛、症状性心包炎或冠状动脉旁路移植术 (CABG) 的病史
    • 有记录的心肌病
    • 通过多门控采集 (MUGA) 扫描或超声心动图 (ECHO) 确定的左心室射血分数 (LVEF) < 50%
    • 长 QT 综合征或特发性猝死或先天性长 QT 综合征的家族史，或以下任何一项：
    • 尖端扭转型室性心动过速 (TdP) 的危险因素包括未纠正的低钙血症、低钾血症或低镁血症、心力衰竭病史或有临床意义/症状性心动过缓病史
    • 具有延长 QT 间期的已知风险和/或已知会引起尖端扭转型室性心动过速的合并用药，不能停药或用安全的替代药物替代（例如，在 5 个半衰期内或开始研究药物前 7 天内）
    • 无法确定 QTcF 间期
    • 有临床意义的心律失常（如室性心动过速）、完全性左束支传导阻滞、高级房室传导阻滞（如双分支传导阻滞、Mobitz II 型和三度房室传导阻滞）
    • 收缩压 (SBP) >160 或

14. 患者在随机分组前 7 天内正在接受以下任何物质：

    1. 合并用药、草药补充剂和/或水果（例如 葡萄柚、柚子、杨桃、塞维利亚橙子）及其果汁，它们被称为 CYP3A4/5 的强抑制剂或诱导剂；
    2. 治疗窗窄且主要通过 CYP3A4/5 代谢的药物；

15. L1121-5-8 条定义的弱势群体：

    1. 孕妇、分娩或哺乳期妇女、因司法或行政决定被剥夺自由的人、根据第 L. 3212-1 和 L. 3213-1 条未经其同意住院且不受第 L. 1121-8 条的规定
    2. 因研究以外的原因进入社会或卫生机构的人；
    3. 受法律保护令约束或无法表示同意的成年人。
16. 在研究治疗的首剂给药前 28 天内同时参加另一项使用研究性抗癌治疗的临床试验。

Ribociclib 和放疗伴随阶段的标准 纳入标准

1. 在研究筛选阶段注册的患者；
2. 患者在注册阶段接受了 3 个周期的 600mg Ribociclib 且剂量没有减少；
3. 在 ECOG 性能量表上具有 0 到 2 的性能状态；
4. 肿瘤存在时不能立即手术（处于疾病阶段、合并症或拒绝手术）；
5. 基于 RECIST 1.1 的可测量疾病；

6. 展示足够的器官功能：

   1. 血红蛋白 > 9 克/分升；
   2. 中性粒细胞绝对计数 > 1.5 G/L；
   3. 血小板 > 100 G/L；
   4. INR ≤1.5（除非患者正在接受抗凝剂治疗，并且在研究药物首次给药前 7 天内 INR 处于该抗凝剂的预期使用治疗范围内）；
   5. 总血清胆红素 < ULN；或总胆红素 ≤ 3.0 × ULN 或直接胆红素 ≤ 1.5 × ULN；在有据可查的吉尔伯特综合症患者中；
   6. AST 和 ALT
   7. 碱性磷酸酶 < 2.5 x ULN
   8. 使用 MDRD 公式计算的肌酐清除率 > 30 毫升/分钟；

   9. 在纳入之前，患者必须具有以下实验室值在正常范围内或用补充剂校正到正常范围内（校正后应记录当地实验室值在正常范围内）：

      • 钾
      • 镁
      • 总钙（针对血清白蛋白校正）；

7. 标准 12 导联 ECG 值定义为一式三份 ECG 的平均值

   • 筛选时的 QTcF 间期 < 450 毫秒（使用 Fridericia 校正的 QT 间期）
   • 平均静息心率 50-90 bpm（由心电图确定）激素疗法和大分割放疗的治疗指征；
8. 已了解信息单并签署知情同意书的患者；
9. 医疗保险覆盖的患者。
10. 必须能够吞服 ribociclib；
11. 受试者必须能够与研究者沟通并遵守研究程序的要求；
12. 必须愿意按照协议的要求留在临床现场。

排除标准

1. 3 个 Ribociclib 周期后符合切除手术条件的患者；
2. 符合新辅助化疗条件的患者；
3. 并发双侧乳腺癌；
4. 已知的其他恶性肿瘤。 例外情况包括皮肤基底细胞癌或已接受潜在治愈性治疗的原位宫颈癌；
5. 激素治疗、Ribobociblib 或放射治疗的禁忌症；

6. 患者有任何其他并发的严重和/或不受控制的医疗状况，根据研究者的判断，这些状况会导致不可接受的安全风险、禁忌患者参与临床研究或影响对方案的依从性：（例如，慢性胰腺炎、慢性活动性肝炎、活动性未经治疗或不受控制的真菌、细菌或病毒感染等）

   • 具有临床意义的、不受控制的心脏病和/或心脏复极化异常，包括以下任何一项：
   • 进入研究前 6 个月内记录的心肌梗死 (MI)、心绞痛、症状性心包炎或冠状动脉旁路移植术 (CABG) 的病史
   • 有记录的心肌病
   • 通过多门控采集 (MUGA) 扫描或超声心动图 (ECHO) 确定的左心室射血分数 (LVEF) < 50%
   • 长 QT 综合征或特发性猝死或先天性长 QT 综合征的家族史，或以下任何一项：
   • 尖端扭转型室性心动过速 (TdP) 的危险因素包括未纠正的低钙血症、低钾血症或低镁血症、心力衰竭病史或有临床意义/症状性心动过缓病史
   • 具有延长 QT 间期的已知风险和/或已知会引起尖端扭转型室性心动过速的合并用药，不能停药或用安全的替代药物替代（例如，在 5 个半衰期内或开始研究药物前 7 天内）
   • 无法确定 QTcF 间期
   • 有临床意义的心律失常（如室性心动过速）、完全性左束支传导阻滞、高级房室传导阻滞（如双分支传导阻滞、Mobitz II 型和三度房室传导阻滞）
   • 收缩压 (SBP) >160 或
7. 严重痴呆；
8. 患者无法表示同意；

9. L1121-5-8 条定义的弱势群体：

   1. 孕妇、分娩或哺乳期妇女、因司法或行政决定被剥夺自由的人、根据第 L. 3212-1 和 L. 3213-1 条未经其同意住院且不受第 L. 1121-8 条的规定；
   2. 因研究以外的原因进入社会或卫生机构的人；
   3. 受法律保护令约束或无法表示同意的成年人。
10. 使用研究性抗癌治疗同时参加另一项临床试验。