Badanie mające na celu określenie bezpieczeństwa i skuteczności rybocyklibu w skojarzeniu z terapią hormonalną i radioterapią hipofrakcjonowaną w raku piersi, z dodatnimi receptorami hormonalnymi i ujemnym statusem HER2, u starszej pacjentki z nowo rozpoznaną chorobą, która nie może być natychmiast operowana (CALHYS) (CALHYS)

Kryteria fazy rejestracji Kryteria włączenia

1. Pisemną świadomą zgodę należy uzyskać przed przystąpieniem do jakichkolwiek procedur przesiewowych;
2. Kobiety w wieku ≥ 70 lat w chwili podpisania świadomej zgody;
3. Mieć stan sprawności od 0 do 2 w skali sprawności ECOG;
4. Nowo zdiagnozowany jednostronny rak piersi bez przerzutów;
5. Rozpoznanie histologiczne inwazyjnego raka sutka, dodatnie receptory hormonalne, status HER2 Negatywny definiowany jako ujemny wynik testu hybrydyzacji in situ lub status IHC 0, 1+ lub 2+. Jeśli IHC wynosi 2+, wymagany jest ujemny wynik testu hybrydyzacji in situ (FISH, CISH lub SISH) w lokalnym laboratorium i na podstawie ostatnio analizowanej próbki tkanki;
6. Nie nadający się do natychmiastowej operacji (stadium choroby, choroby współistniejące lub odmowa operacji) z guzem na miejscu;
7. Mierzalna choroba na podstawie kryteriów RECIST 1.1 (zmiana w miejscu wcześniej napromieniowanym może być liczona jako zmiana docelowa tylko wtedy, gdy od czasu napromieniania występują wyraźne oznaki progresji).

8. Wykazać odpowiednie funkcje narządów:

   1. Hemoglobina > 9 g/dl;
   2. Bezwzględna liczba neutrofili > 1,5 G/l;
   3. płytki krwi > 100 G/l;
   4. INR ≤1,5 ​​(chyba że pacjent otrzymuje antykoagulanty i INR mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania tego antykoagulantu w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku);
   5. Całkowita bilirubina w surowicy < GGN; lub bilirubina całkowita ≤ 3,0 × ULN lub bilirubina bezpośrednia ≤ 1,5 × ULN u pacjentów z dobrze udokumentowanym zespołem Gilberta
   6. AspAT i AlAT < 2,5 x GGN;
   7. Fosfataza alkaliczna < 2,5 x GGN
   8. Obliczony klirens kreatyniny > 30 ml/min za pomocą wzoru MDRD;

   9. Przed rejestracją pacjent musi mieć następujące wartości laboratoryjne w normalnych granicach lub skorygowane do normalnych granic za pomocą suplementów (lokalna wartość laboratoryjna powinna być udokumentowana w normalnych granicach po korekcie):

      • Potas
      • Magnez
      • Całkowity wapń (skorygowany o albuminę surowicy);

9. Standardowe wartości 12-odprowadzeniowego EKG zdefiniowane jako średnia z trzech powtórzeń EKG

   • Odstęp QTcF podczas badania przesiewowego < 450 ms (odstęp QT z zastosowaniem poprawki Fridericii)
   • Średnie tętno spoczynkowe 50-90 uderzeń na minutę (określone na podstawie EKG)
10. Wskazania do leczenia hormonoterapią i radioterapią hipofrakcjonowaną;
11. Pacjenci, którzy zapoznali się z kartą informacyjną i podpisali świadomą zgodę;
12. Pacjenci objęci ubezpieczeniem medycznym.
13. Musi być w stanie połknąć rybocyklib;
14. Uczestnicy muszą być w stanie komunikować się z badaczem i spełniać wymagania procedur badawczych;
15. Musi być gotowy do pozostania w ośrodku klinicznym zgodnie z wymogami protokołu.

Kryteria wyłączenia

1. Pacjent kwalifikujący się do operacji resekcji i wyrażający zgodę na operację;
2. Pacjent kwalifikujący się do chemioterapii neoadiuwantowej;
3. Pacjentka z odległymi przerzutami raka piersi poza regionalne węzły chłonne (stadium IV wg AJCC wydanie 8);
4. Współistniejący obustronny rak piersi;
5. wcześniejsze leczenie, w ciągu 2 lat przed włączeniem, chemioterapią, terapią hormonalną, torakochirurgią lub radioterapią z powodu nowotworu złośliwego;
6. Guz na wcześniej napromienianym terytorium;
7. Pacjent otrzymał jakikolwiek inhibitor CDK4/6;
8. Pacjent ze znaną nadwrażliwością na którąkolwiek substancję pomocniczą preparatu Ribociclib i (lub) na terapię hormonalną (np. rzadka dziedziczna nietolerancja galaktozy, niedobór laktazy typu Lapp, zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy i alergia na soję);
9. Znany dodatkowy nowotwór złośliwy. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry lub raka szyjki macicy in situ, który przeszedł potencjalnie leczniczą terapię;
10. Przeciwwskazania do terapii hormonalnej, rybocyklibu lub radioterapii;
11. ciężka demencja;
12. Pacjent przeszedł poważną operację w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku lub nie wyzdrowiał po poważnych skutkach ubocznych.

13. U pacjenta występuje jakikolwiek inny współistniejący ciężki i/lub niekontrolowany stan chorobowy, który w ocenie badacza stwarzałby niedopuszczalne ryzyko dla bezpieczeństwa, stanowiłby przeciwwskazanie do udziału pacjenta w badaniu klinicznym lub zagrażał przestrzeganiu protokołu: (np. przewlekłe zapalenie trzustki, przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, aktywne nieleczone lub niekontrolowane infekcje grzybicze, bakteryjne lub wirusowe itp.)

    • Klinicznie istotna, niekontrolowana choroba serca i/lub nieprawidłowa repolaryzacja serca, w tym którekolwiek z poniższych:
    • Historia udokumentowanego zawału mięśnia sercowego (MI), dławicy piersiowej, objawowego zapalenia osierdzia lub pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG) w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania
    • Udokumentowana kardiomiopatia
    • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%, co określono na podstawie skanu akwizycji z wieloma bramkami (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO)
    • Zespół długiego odstępu QT lub wywiad rodzinny w kierunku idiopatycznej nagłej śmierci lub wrodzony zespół długiego odstępu QT lub którekolwiek z poniższych:
    • Czynniki ryzyka Torsades de Pointe (TdP), w tym nieskorygowana hipokalcemia, hipokaliemia lub hipomagnezemia, niewydolność serca w wywiadzie lub klinicznie istotna/objawowa bradykardia w wywiadzie
    • Jednoczesne przyjmowanie leków o znanym ryzyku wydłużenia odstępu QT i/lub wywoływaniu torsades de pointe, których nie można odstawić ani zastąpić bezpiecznym lekiem alternatywnym (np. w ciągu 5 okresów półtrwania lub 7 dni przed rozpoczęciem podawania badanego leku)
    • Niemożność określenia odstępu QTcF
    • Klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca (np. częstoskurcz komorowy), całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok AV wysokiego stopnia (np. blok dwuwiązkowy, blok typu Mobitz II i blok AV III stopnia)
    • Skurczowe ciśnienie krwi (SBP) >160 lub

14. Pacjent obecnie otrzymuje jedną z następujących substancji w ciągu 7 dni przed randomizacją:

    1. Jednoczesne leki, suplementy ziołowe i/lub owoce (np. grejpfrut, pomelo, starfruit, pomarańcze sewilskie) i ich soki, które są znane jako silne inhibitory lub induktory CYP3A4/5;
    2. Leki o wąskim indeksie terapeutycznym i metabolizowane głównie przez CYP3A4/5;

15. Osoby wymagające szczególnego traktowania w rozumieniu artykułu L1121-5 - 8:

    1. Kobiety w ciąży, kobiety rodzące lub matki karmiące piersią, osoby pozbawione wolności decyzją sądową lub administracyjną, osoby hospitalizowane bez ich zgody na podstawie artykułów L. 3212-1 i L. 3213-1, które nie podlegają przepisy art. L. 1121-8
    2. Osoby przyjęte do placówki socjalnej lub zdrowotnej z przyczyn innych niż naukowe;
    3. Osoby pełnoletnie objęte nakazem ochrony prawnej lub niezdolne do wyrażenia zgody.
16. Równoczesna rejestracja do innego badania klinicznego z zastosowaniem eksperymentalnego leczenia przeciwnowotworowego w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

Kryteria fazy jednoczesnej stosowania rybocyklibu i radioterapii Kryteria włączenia

1. Pacjent zarejestrowany w fazie badań przesiewowych;
2. Pacjent otrzymujący w fazie rejestracji 3 cykle rybocyklibu w dawce 600 mg bez zmniejszania dawki;
3. Mieć stan sprawności od 0 do 2 w skali sprawności ECOG;
4. Nie nadający się do natychmiastowej operacji (stadium choroby, choroby współistniejące lub odmowa operacji) z guzem na miejscu;
5. Mierzalna choroba na podstawie RECIST 1.1;

6. Wykazać odpowiednie funkcje narządów:

   1. Hemoglobina > 9 g/dl;
   2. Bezwzględna liczba neutrofili > 1,5 G/l;
   3. płytki krwi > 100 G/l;
   4. INR ≤1,5 ​​(chyba że pacjent otrzymuje antykoagulanty i INR mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania tego antykoagulantu w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku);
   5. Całkowita bilirubina w surowicy < GGN; lub bilirubina całkowita ≤ 3,0 × GGN lub bilirubina bezpośrednia ≤ 1,5 × GGN; u pacjentów z dobrze udokumentowanym zespołem Gilberta;
   6. AST i ALAT
   7. Fosfataza alkaliczna < 2,5 x GGN
   8. Obliczony klirens kreatyniny > 30 ml/min za pomocą wzoru MDRD;

   9. Przed włączeniem pacjent musi mieć następujące wartości laboratoryjne w normalnych granicach lub skorygowane do normalnych granic za pomocą suplementów (lokalna wartość laboratoryjna powinna być udokumentowana w normalnych granicach po korekcie):

      • Potas
      • Magnez
      • Całkowity wapń (skorygowany o albuminę surowicy);

7. Standardowe wartości 12-odprowadzeniowego EKG zdefiniowane jako średnia z trzech powtórzeń EKG

   • Odstęp QTcF podczas badania przesiewowego < 450 ms (odstęp QT z zastosowaniem poprawki Fridericii)
   • Tętno spoczynkowe średnie 50-90 uderzeń/min (określone na podstawie EKG) Wskazanie do leczenia hormonoterapią i radioterapią hipofrakcjonowaną;
8. Pacjenci, którzy zapoznali się z kartą informacyjną i podpisali świadomą zgodę;
9. Pacjenci objęci ubezpieczeniem medycznym.
10. Musi być w stanie połknąć rybocyklib;
11. Uczestnicy muszą być w stanie komunikować się z badaczem i spełniać wymagania procedur badawczych;
12. Musi być gotowy do pozostania w ośrodku klinicznym zgodnie z wymogami protokołu.

Kryteria wyłączenia

1. Pacjent kwalifikujący się do operacji resekcji po 3 cyklach Ribociclib;
2. Pacjent kwalifikujący się do chemioterapii neoadiuwantowej;
3. Współistniejący obustronny rak piersi;
4. Znany dodatkowy nowotwór złośliwy. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry lub raka szyjki macicy in situ, który przeszedł potencjalnie leczniczą terapię;
5. Przeciwwskazania do terapii hormonalnej, rybobociblibu lub radioterapii;

6. U pacjenta występuje jakikolwiek inny współistniejący ciężki i/lub niekontrolowany stan chorobowy, który w ocenie badacza stwarzałby niedopuszczalne ryzyko dla bezpieczeństwa, stanowiłby przeciwwskazanie do udziału pacjenta w badaniu klinicznym lub zagrażał przestrzeganiu protokołu: (np. przewlekłe zapalenie trzustki, przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, aktywne nieleczone lub niekontrolowane infekcje grzybicze, bakteryjne lub wirusowe itp.)

   • Klinicznie istotna, niekontrolowana choroba serca i/lub nieprawidłowa repolaryzacja serca, w tym którekolwiek z poniższych:
   • Historia udokumentowanego zawału mięśnia sercowego (MI), dławicy piersiowej, objawowego zapalenia osierdzia lub pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG) w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania
   • Udokumentowana kardiomiopatia
   • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%, co określono na podstawie skanu akwizycji z wieloma bramkami (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO)
   • Zespół długiego odstępu QT lub wywiad rodzinny w kierunku idiopatycznej nagłej śmierci lub wrodzony zespół długiego odstępu QT lub którekolwiek z poniższych:
   • Czynniki ryzyka Torsades de Pointe (TdP), w tym nieskorygowana hipokalcemia, hipokaliemia lub hipomagnezemia, niewydolność serca w wywiadzie lub klinicznie istotna/objawowa bradykardia w wywiadzie
   • Jednoczesne przyjmowanie leków o znanym ryzyku wydłużenia odstępu QT i/lub wywoływaniu torsades de pointe, których nie można odstawić ani zastąpić bezpiecznym lekiem alternatywnym (np. w ciągu 5 okresów półtrwania lub 7 dni przed rozpoczęciem podawania badanego leku)
   • Niemożność określenia odstępu QTcF
   • Klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca (np. częstoskurcz komorowy), całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok AV wysokiego stopnia (np. blok dwuwiązkowy, blok typu Mobitz II i blok AV III stopnia)
   • Skurczowe ciśnienie krwi (SBP) >160 lub
7. ciężka demencja;
8. Pacjenci niezdolni do wyrażenia zgody;

9. Osoby wymagające szczególnego traktowania w rozumieniu artykułu L1121-5 - 8:

   1. Kobiety w ciąży, kobiety rodzące lub matki karmiące piersią, osoby pozbawione wolności decyzją sądową lub administracyjną, osoby hospitalizowane bez ich zgody na podstawie artykułów L. 3212-1 i L. 3213-1, które nie podlegają przepisy art. L. 1121-8;
   2. Osoby przyjęte do placówki socjalnej lub zdrowotnej z przyczyn innych niż naukowe;
   3. Osoby pełnoletnie objęte nakazem ochrony prawnej lub niezdolne do wyrażenia zgody.
10. Równoczesna rejestracja do innego badania klinicznego z wykorzystaniem eksperymentalnego leczenia przeciwnowotworowego.