Исследование по определению безопасности и эффективности рибоциклиба в сочетании с гормональной терапией и гипофракционированной лучевой терапией при раке молочной железы с положительными гормональными рецепторами и отрицательным статусом HER2 у недавно диагностированного, неоперабельного пожилого пациента (CALHYS) (CALHYS)

Критерии этапа регистрации Критерии включения

1. Письменное информированное согласие должно быть получено до любых процедур скрининга;
2. Женщины ≥ 70 лет на момент подписания информированного согласия;
3. Иметь статус производительности от 0 до 2 по шкале производительности ECOG;
4. Недавно диагностированный неметастатический односторонний рак молочной железы;
5. Гистологический диагноз инвазивной карциномы молочной железы, положительные гормональные рецепторы, статус HER2 Отрицательный определяется как отрицательный тест гибридизации in situ или статус IHC 0, 1+ или 2+. Если IHC равен 2+, требуется отрицательный тест на гибридизацию in situ (FISH, CISH или SISH) в местной лаборатории и на основе последнего проанализированного образца ткани;
6. Неоперабельна немедленно (стадия заболевания, сопутствующие заболевания или отказ от операции) при наличии опухоли;
7. Поддающееся измерению заболевание на основе RECIST 1.1 (поражение на ранее облученном участке может считаться целевым поражением только при наличии явных признаков прогрессирования после облучения).

8. Демонстрация адекватных функций органов:

   1. Гемоглобин > 9 г/дл;
   2. Абсолютное количество нейтрофилов > 1,5 г/л;
   3. тромбоциты > 100 г/л;
   4. МНО ≤1,5 ​​(за исключением случаев, когда пациент получает антикоагулянты и МНО находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования этого антикоагулянта в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата);
   5. Общий сывороточный билирубин <ВГН; или общий билирубин ≤ 3,0 × ВГН, или прямой билирубин ≤ 1,5 × ВГН у пациентов с хорошо документированным синдромом Жильбера
   6. АСТ и АЛТ < 2,5 х ВГН;
   7. Щелочная фосфатаза < 2,5 x ULN
   8. Расчетный клиренс креатинина > 30 мл/мин по формуле MDRD;

   9. Перед регистрацией пациент должен иметь следующие лабораторные показатели в пределах нормы или скорректированные до нормы с помощью пищевых добавок (локальные лабораторные показатели должны быть задокументированы в пределах нормы после коррекции):

      • Калий
      • Магний
      • Общий кальций (с поправкой на сывороточный альбумин);

9. Стандартные значения ЭКГ в 12 отведениях, определенные как среднее значение трех повторных ЭКГ.

   • Интервал QTcF при скрининге < 450 мс (интервал QT с поправкой Фридериции)
   • Средняя частота сердечных сокращений в покое 50-90 ударов в минуту (определяется по ЭКГ)
10. Показание к лечению гормональной терапией и гипофракционированной лучевой терапией;
11. Пациенты, ознакомившиеся с информационным листом и подписавшие информированное согласие;
12. Пациенты, охваченные медицинской страховкой.
13. Должен быть в состоянии проглотить рибоциклиб;
14. Субъекты должны иметь возможность общаться с исследователем и соблюдать требования процедур исследования;
15. Должен быть готов остаться на клинической базе, как того требует протокол.

Критерий исключения

1. Пациент, имеющий право на резекционную операцию и согласный на операцию;
2. Пациент, имеющий право на неоадъювантную химиотерапию;
3. Пациентка с отдаленными метастазами рака молочной железы за пределы регионарных лимфатических узлов (IV стадия по 8-му изданию AJCC);
4. Сопутствующий двусторонний рак молочной железы;
5. Предшествующее лечение за 2 года до включения химиотерапией, гормональной терапией, торакальной хирургией или лучевой терапией по поводу злокачественной опухоли;
6. опухоль на ранее облученной территории;
7. Пациент получил какой-либо ингибитор CDK4/6;
8. Пациенты с известной гиперчувствительностью к любому из вспомогательных веществ рибоциклиба и/или гормонотерапии (например, редкие наследственные проблемы непереносимости галактозы, дефицит лактазы Лаппа, глюкозо-галактозная мальабсорбция и аллергия на сою);
9. Известная дополнительная злокачественность. Исключения включают базально-клеточную карциному кожи или рак шейки матки in situ, которые подверглись потенциально излечивающей терапии;
10. Противопоказания для гормонотерапии, рибоциклиба или лучевой терапии;
11. Тяжелая деменция;
12. Пациент перенес серьезную операцию в течение 14 дней до начала приема исследуемого препарата или не оправился от серьезных побочных эффектов.

13. У пациента имеется какое-либо другое сопутствующее тяжелое и/или неконтролируемое заболевание, которое, по мнению исследователя, может вызвать неприемлемый риск для безопасности, противопоказание для участия пациента в клиническом исследовании или поставить под угрозу соблюдение протокола: (например, хронический панкреатит, хронический активный гепатит, активный нелеченные или неконтролируемые грибковые, бактериальные или вирусные инфекции и т. д.)

    • Клинически значимое, неконтролируемое заболевание сердца и/или нарушение сердечной реполяризации, включая любое из следующего:
    • История документированного инфаркта миокарда (ИМ), стенокардии, симптоматического перикардита или аортокоронарного шунтирования (АКШ) в течение 6 месяцев до включения в исследование
    • Документально подтвержденная кардиомиопатия
    • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50% по данным сканирования с множественным стробированием (MUGA) или эхокардиограммы (ЭХО)
    • Синдром удлиненного интервала QT или идиопатическая внезапная смерть в семейном анамнезе, или врожденный синдром удлиненного интервала QT, или любое из следующего:
    • Факторы риска Torsades de Pointe (TdP), включая нескорректированную гипокальциемию, гипокалиемию или гипомагниемию, наличие в анамнезе сердечной недостаточности или клинически значимой/симптоматической брадикардии в анамнезе
    • Сопутствующие препараты с известным риском удлинения интервала QT и/или вызывающие пируэтную желудочковую тахикардию, которые нельзя отменить или заменить безопасными альтернативными препаратами (например, в течение 5 периодов полувыведения или за 7 дней до начала приема исследуемого препарата)
    • Невозможность определить интервал QTcF
    • Клинически значимые сердечные аритмии (например, желудочковая тахикардия), полная блокада левой ножки пучка Гиса, АВ-блокада высокой степени (например, бифасцикулярная блокада, АВ-блокада типа Мобитц II и 3-й степени)
    • Систолическое артериальное давление (САД)> 160 или

14. В настоящее время пациент получает любое из следующих веществ в течение 7 дней до рандомизации:

    1. Сопутствующие лекарства, травяные добавки и/или фрукты (например, грейпфрут, помело, карамбола, севильские апельсины) и их соки, известные как сильные ингибиторы или индукторы CYP3A4/5;
    2. Лекарства с узким терапевтическим окном, которые преимущественно метаболизируются через CYP3A4/5;

15. Уязвимые лица, определенные статьей L1121-5-8:

    1. Беременные женщины, роженицы или кормящие матери, лица, лишенные свободы по судебному или административному решению, лица, госпитализированные без их согласия на основании статей L. 3212-1 и L. 3213-1 и не подлежащие положения статьи L. 1121-8
    2. Лица, госпитализированные в социальные или медицинские учреждения по причинам, не связанным с исследованиями;
    3. Взрослые, на которых распространяется охранный судебный приказ или которые не могут дать свое согласие.
16. Одновременная регистрация в другом клиническом испытании с использованием исследуемого противоракового лечения в течение 28 дней до первой дозы исследуемого лечения.

Критерии сопутствующей фазы рибоциклиба и лучевой терапии Критерии включения

1. Пациент зарегистрирован на этапе исследования-скрининга;
2. Пациент, получавший на этапе регистрации 3 цикла рибоциклиба по 600 мг без снижения дозы;
3. Иметь статус производительности от 0 до 2 по шкале производительности ECOG;
4. Неоперабельна немедленно (стадия заболевания, сопутствующие заболевания или отказ от операции) при наличии опухоли;
5. Поддающееся измерению заболевание на основе RECIST 1.1;

6. Демонстрация адекватных функций органов:

   1. Гемоглобин > 9 г/дл;
   2. Абсолютное количество нейтрофилов > 1,5 г/л;
   3. тромбоциты > 100 г/л;
   4. МНО ≤1,5 ​​(за исключением случаев, когда пациент получает антикоагулянты и МНО находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования этого антикоагулянта в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата);
   5. Общий сывороточный билирубин <ВГН; или общий билирубин ≤ 3,0 × ВГН, или прямой билирубин ≤ 1,5 × ВГН; у пациентов с хорошо документированным синдромом Жильбера;
   6. АСТ и АЛТ
   7. Щелочная фосфатаза < 2,5 x ULN
   8. Расчетный клиренс креатинина > 30 мл/мин по формуле MDRD;

   9. Пациент должен иметь следующие лабораторные показатели в пределах нормы или скорректированные до нормальных пределов с помощью пищевых добавок (локальные лабораторные показатели должны быть задокументированы в пределах нормы после коррекции) перед включением:

      • Калий
      • Магний
      • Общий кальций (с поправкой на сывороточный альбумин);

7. Стандартные значения ЭКГ в 12 отведениях, определенные как среднее значение трех повторных ЭКГ.

   • Интервал QTcF при скрининге < 450 мс (интервал QT с поправкой Фридериции)
   • Средняя частота сердечных сокращений в покое 50-90 ударов в минуту (определяется по ЭКГ) Показание к лечению гормональной терапией и гипофракционированной лучевой терапией;
8. Пациенты, ознакомившиеся с информационным листом и подписавшие информированное согласие;
9. Пациенты, охваченные медицинской страховкой.
10. Должен быть в состоянии проглотить рибоциклиб;
11. Субъекты должны иметь возможность общаться с исследователем и соблюдать требования процедур исследования;
12. Должен быть готов остаться на клинической базе, как того требует протокол.

Критерий исключения

1. Пациент, имеющий право на операцию по резекции после 3 циклов рибоциклиба;
2. Пациент, имеющий право на неоадъювантную химиотерапию;
3. Сопутствующий двусторонний рак молочной железы;
4. Известная дополнительная злокачественность. Исключения включают базально-клеточную карциному кожи или рак шейки матки in situ, которые подверглись потенциально излечивающей терапии;
5. Противопоказания к гормональной терапии, рибобоциблибу или лучевой терапии;

6. У пациента имеется какое-либо другое сопутствующее тяжелое и/или неконтролируемое заболевание, которое, по мнению исследователя, может вызвать неприемлемый риск для безопасности, противопоказание для участия пациента в клиническом исследовании или поставить под угрозу соблюдение протокола: (например, хронический панкреатит, хронический активный гепатит, активный нелеченные или неконтролируемые грибковые, бактериальные или вирусные инфекции и т. д.)

   • Клинически значимое, неконтролируемое заболевание сердца и/или нарушение сердечной реполяризации, включая любое из следующего:
   • История документированного инфаркта миокарда (ИМ), стенокардии, симптоматического перикардита или аортокоронарного шунтирования (АКШ) в течение 6 месяцев до включения в исследование
   • Документально подтвержденная кардиомиопатия
   • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50% по данным сканирования с множественным стробированием (MUGA) или эхокардиограммы (ЭХО)
   • Синдром удлиненного интервала QT или идиопатическая внезапная смерть в семейном анамнезе, или врожденный синдром удлиненного интервала QT, или любое из следующего:
   • Факторы риска Torsades de Pointe (TdP), включая нескорректированную гипокальциемию, гипокалиемию или гипомагниемию, наличие в анамнезе сердечной недостаточности или клинически значимой/симптоматической брадикардии в анамнезе
   • Сопутствующие препараты с известным риском удлинения интервала QT и/или вызывающие пируэтную желудочковую тахикардию, которые нельзя отменить или заменить безопасными альтернативными препаратами (например, в течение 5 периодов полувыведения или за 7 дней до начала приема исследуемого препарата)
   • Невозможность определить интервал QTcF
   • Клинически значимые сердечные аритмии (например, желудочковая тахикардия), полная блокада левой ножки пучка Гиса, АВ-блокада высокой степени (например, бифасцикулярная блокада, АВ-блокада типа Мобитц II и 3-й степени)
   • Систолическое артериальное давление (САД)> 160 или
7. Тяжелая деменция;
8. Пациенты, неспособные выразить свое согласие;

9. Уязвимые лица, определенные статьей L1121-5-8:

   1. Беременные женщины, роженицы или кормящие матери, лица, лишенные свободы по судебному или административному решению, лица, госпитализированные без их согласия на основании статей L. 3212-1 и L. 3213-1 и не подлежащие положения статьи L. 1121-8;
   2. Лица, госпитализированные в социальные или медицинские учреждения по причинам, не связанным с исследованиями;
   3. Взрослые, на которых распространяется охранный судебный приказ или которые не могут дать свое согласие.
10. Одновременное участие в другом клиническом испытании с использованием исследуемого противоракового лечения.