Étude pour déterminer l'innocuité et l'efficacité du ribociclib en association avec l'hormonothérapie et la radiothérapie hypofractionnée dans le cancer du sein, avec des récepteurs hormonaux positifs et un statut HER2 négatif, chez une patiente âgée nouvellement diagnostiquée et non immédiatement opérable (CALHYS) (CALHYS)

Critères pour la phase d'inscription Critères d'inclusion

1. Un consentement éclairé écrit doit être obtenu avant toute procédure de dépistage ;
2. Femmes ≥ 70 ans au moment de la signature du consentement éclairé ;
3. Avoir un statut de performance de 0 à 2 sur l'échelle de performance ECOG ;
4. nouvellement diagnostiqué pour un cancer du sein unilatéral non métastatique ;
5. Diagnostic histologique de carcinome mammaire invasif, récepteurs hormonaux positifs, statut HER2 Négatif défini comme un test d'hybridation in situ négatif ou un statut IHC de 0, 1+ ou 2+. Si l'IHC est 2+, un test d'hybridation in situ négatif (FISH, CISH ou SISH) est requis par des tests de laboratoire locaux et basé sur l'échantillon de tissu le plus récemment analysé ;
6. Non immédiatement opérable (stade de la maladie, comorbidités ou refus de chirurgie) avec tumeur en place ;
7. Maladie mesurable basée sur RECIST 1.1 (une lésion sur un site précédemment irradié ne peut être considérée comme une lésion cible que s'il existe un signe clair de progression depuis l'irradiation).

8. Démontrer des fonctions organiques adéquates :

   1. Hémoglobine > 9 g/dL ;
   2. Numération absolue des neutrophiles > 1,5 G/L ;
   3. Plaquettes > 100 G/L ;
   4. INR ≤ 1,5 (sauf si le patient reçoit des anticoagulants et que l'INR se situe dans la plage thérapeutique d'utilisation prévue pour cet anticoagulant dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude) ;
   5. Bilirubine sérique totale < LSN ; ou bilirubine totale ≤ 3,0 × LSN ou bilirubine directe ≤ 1,5 × LSN chez les patients atteints du syndrome de Gilbert bien documenté
   6. AST et ALT < 2,5 x LSN ;
   7. Phosphatase alcaline < 2,5 x LSN
   8. Clairance de la créatinine calculée > 30 ml/min à l'aide de la formule MDRD ;

   9. Le patient doit avoir les valeurs de laboratoire suivantes dans les limites normales ou corrigées dans les limites normales avec des suppléments (la valeur de laboratoire locale doit être documentée dans les limites normales après la correction) avant l'enregistrement :

      • Potassium
      • Magnésium
      • Calcium total (corrigé pour l'albumine sérique);

9. Valeurs ECG standard à 12 dérivations définies comme la moyenne des ECG en triple

   • Intervalle QTcF au dépistage < 450 msec (intervalle QT utilisant la correction de Fridericia)
   • Fréquence cardiaque moyenne au repos 50-90 bpm (déterminée à partir de l'ECG)
10. Indication de traitement par hormonothérapie et radiothérapie hypofractionnée ;
11. Patients ayant pris connaissance de la fiche d'information et ayant signé le consentement éclairé ;
12. Patients couverts par une assurance maladie.
13. Doit être capable d'avaler du ribociclib ;
14. Les sujets doivent être capables de communiquer avec l'investigateur et de se conformer aux exigences des procédures d'étude ;
15. Doit être prêt à rester sur le site clinique comme l'exige le protocole.

Critère d'exclusion

1. Patient éligible à la chirurgie de résection et ayant accepté de procéder à la chirurgie ;
2. Patient éligible à une chimiothérapie néoadjuvante ;
3. Patiente présentant des métastases à distance d'un cancer du sein au-delà des ganglions lymphatiques régionaux (stade IV selon AJCC 8e édition) ;
4. Cancer du sein bilatéral concomitant ;
5. Traitement antérieur, dans les 2 ans précédant l'inclusion, par chimiothérapie, hormonothérapie, chirurgie thoracique ou radiothérapie pour une tumeur maligne ;
6. Tumeur en territoire précédemment irradié ;
7. Le patient a reçu un inhibiteur de CDK4/6 ;
8. Patient présentant une hypersensibilité connue à l'un des excipients du Ribociclib et/ou de l'hormonothérapie (par ex. problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, déficit en lactase de Lapp, malabsorption du glucose et du galactose et allergie au soja) ;
9. Malignité supplémentaire connue. Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau ou le cancer in situ du col de l'utérus qui a subi un traitement potentiellement curatif ;
10. Contre-indication à l'hormonothérapie, au Ribociclib ou à la radiothérapie ;
11. Démence sévère;
12. Le patient a subi une intervention chirurgicale majeure dans les 14 jours précédant le début du médicament à l'étude ou n'a pas récupéré des effets secondaires majeurs.

13. Le patient a toute autre affection médicale concomitante grave et/ou non contrôlée qui, selon le jugement de l'investigateur, entraînerait des risques de sécurité inacceptables, contre-indiquerait la participation du patient à l'étude clinique ou compromettrait le respect du protocole : (par exemple, pancréatite chronique, hépatite chronique active, infections fongiques, bactériennes ou virales non traitées ou non contrôlées, etc.)

    • Cardiopathie cliniquement significative et non contrôlée et/ou anomalie de la repolarisation cardiaque, y compris l'un des éléments suivants :
    • Antécédents documentés d'infarctus du myocarde (IM), d'angine de poitrine, de péricardite symptomatique ou de pontage coronarien (CABG) dans les 6 mois précédant l'entrée à l'étude
    • Cardiomyopathie documentée
    • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %, déterminée par un balayage d'acquisition multiple (MUGA) ou un échocardiogramme (ECHO)
    • Syndrome du QT long ou antécédents familiaux de mort subite idiopathique ou syndrome du QT long congénital, ou l'un des éléments suivants :
    • Facteurs de risque de torsades de pointe (TdP), y compris hypocalcémie, hypokaliémie ou hypomagnésémie non corrigée, antécédents d'insuffisance cardiaque ou antécédents de bradycardie cliniquement significative/symptomatique
    • Médicaments concomitants présentant un risque connu d'allongement de l'intervalle QT et/ou connus pour provoquer des torsades de pointe qui ne peuvent pas être interrompus ou remplacés par d'autres médicaments sûrs (par exemple, dans les 5 demi-vies ou 7 jours avant le début du médicament à l'étude)
    • Incapacité à déterminer l'intervalle QTcF
    • Arythmies cardiaques cliniquement significatives (par exemple, tachycardie ventriculaire), bloc de branche gauche complet, bloc AV de haut grade (par exemple, bloc bifasciculaire, Mobitz de type II et bloc AV du troisième degré)
    • Pression artérielle systolique (PAS) > 160 ou

14. Le patient reçoit actuellement l'une des substances suivantes dans les 7 jours précédant la randomisation :

    1. Médicaments concomitants, suppléments à base de plantes et/ou fruits (par ex. pamplemousse, pomelos, carambole, oranges de Séville) et leurs jus qui sont connus comme étant de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4/5 ;
    2. Médicaments à marge thérapeutique étroite et principalement métabolisés par le CYP3A4/5 ;

15. Personnes vulnérables au sens de l'article L1121-5 - 8 :

    1. Les femmes enceintes, les femmes en travail ou allaitantes, les personnes privées de liberté par décision judiciaire ou administrative, les personnes hospitalisées sans leur consentement en vertu des articles L. 3212-1 et L. 3213-1 et qui ne sont pas soumises à la dispositions de l'article L. 1121-8
    2. Les personnes admises dans un établissement social ou sanitaire pour des motifs autres que la recherche ;
    3. Les personnes majeures faisant l'objet d'une ordonnance de protection légale ou incapables de donner leur consentement.
16. Inscription simultanée à un autre essai clinique utilisant un traitement anticancéreux expérimental dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.

Critères de la phase concomitante Ribociclib et Radiothérapie Critères d'inclusion

1. Patient inscrit dans la phase de dépistage de l'étude ;
2. Patient recevant, pendant la phase d'enregistrement, 3 cycles de Ribociclib à 600mg sans dose diminuée ;
3. Avoir un statut de performance de 0 à 2 sur l'échelle de performance ECOG ;
4. Non immédiatement opérable (stade de la maladie, comorbidités ou refus de chirurgie) avec tumeur en place ;
5. Maladie mesurable basée sur RECIST 1.1 ;

6. Démontrer des fonctions organiques adéquates :

   1. Hémoglobine > 9 g/dL ;
   2. Numération absolue des neutrophiles > 1,5 G/L ;
   3. Plaquettes > 100 G/L ;
   4. INR ≤ 1,5 (sauf si le patient reçoit des anticoagulants et que l'INR se situe dans la plage thérapeutique d'utilisation prévue pour cet anticoagulant dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude) ;
   5. Bilirubine sérique totale < LSN ; ou bilirubine totale ≤ 3,0 × LSN ou bilirubine directe ≤ 1,5 × LSN ; chez les patients atteints du syndrome de Gilbert bien documenté ;
   6. AST et ALT
   7. Phosphatase alcaline < 2,5 x LSN
   8. Clairance de la créatinine calculée > 30 ml/min à l'aide de la formule MDRD ;

   9. Le patient doit avoir les valeurs de laboratoire suivantes dans les limites normales ou corrigées dans les limites normales avec des suppléments (la valeur de laboratoire locale doit être documentée dans les limites normales après la correction) avant l'inclusion :

      • Potassium
      • Magnésium
      • Calcium total (corrigé pour l'albumine sérique);

7. Valeurs ECG standard à 12 dérivations définies comme la moyenne des ECG en triple

   • Intervalle QTcF au dépistage < 450 msec (intervalle QT utilisant la correction de Fridericia)
   • Fréquence cardiaque moyenne au repos 50-90 bpm (déterminée à partir de l'ECG)Indication d'un traitement par hormonothérapie et radiothérapie hypofractionnée ;
8. Patients ayant pris connaissance de la fiche d'information et ayant signé le consentement éclairé ;
9. Patients couverts par une assurance maladie.
10. Doit être capable d'avaler du ribociclib ;
11. Les sujets doivent être capables de communiquer avec l'investigateur et de se conformer aux exigences des procédures d'étude ;
12. Doit être prêt à rester sur le site clinique comme l'exige le protocole.

Critère d'exclusion

1. Patient éligible à la chirurgie de résection après 3 cycles de Ribociclib ;
2. Patient éligible à une chimiothérapie néoadjuvante ;
3. Cancer du sein bilatéral concomitant ;
4. Malignité supplémentaire connue. Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau ou le cancer in situ du col de l'utérus qui a subi un traitement potentiellement curatif ;
5. Contre-indication à l'hormonothérapie, au Ribobociblib ou à la radiothérapie ;

6. Le patient a toute autre affection médicale concomitante grave et/ou non contrôlée qui, selon le jugement de l'investigateur, entraînerait des risques de sécurité inacceptables, contre-indiquerait la participation du patient à l'étude clinique ou compromettrait le respect du protocole : (par exemple, pancréatite chronique, hépatite chronique active, infections fongiques, bactériennes ou virales non traitées ou non contrôlées, etc.)

   • Cardiopathie cliniquement significative et non contrôlée et/ou anomalie de la repolarisation cardiaque, y compris l'un des éléments suivants :
   • Antécédents documentés d'infarctus du myocarde (IM), d'angine de poitrine, de péricardite symptomatique ou de pontage coronarien (CABG) dans les 6 mois précédant l'entrée à l'étude
   • Cardiomyopathie documentée
   • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %, déterminée par un balayage d'acquisition multiple (MUGA) ou un échocardiogramme (ECHO)
   • Syndrome du QT long ou antécédents familiaux de mort subite idiopathique ou syndrome du QT long congénital, ou l'un des éléments suivants :
   • Facteurs de risque de torsades de pointe (TdP), y compris hypocalcémie, hypokaliémie ou hypomagnésémie non corrigée, antécédents d'insuffisance cardiaque ou antécédents de bradycardie cliniquement significative/symptomatique
   • Médicaments concomitants présentant un risque connu d'allongement de l'intervalle QT et/ou connus pour provoquer des torsades de pointe qui ne peuvent pas être interrompus ou remplacés par d'autres médicaments sûrs (par exemple, dans les 5 demi-vies ou 7 jours avant le début du médicament à l'étude)
   • Incapacité à déterminer l'intervalle QTcF
   • Arythmies cardiaques cliniquement significatives (par exemple, tachycardie ventriculaire), bloc de branche gauche complet, bloc AV de haut grade (par exemple, bloc bifasciculaire, Mobitz de type II et bloc AV du troisième degré)
   • Pression artérielle systolique (PAS) > 160 ou
7. Démence sévère;
8. Patients incapables d'exprimer leur consentement ;

9. Personnes vulnérables au sens de l'article L1121-5 - 8 :

   1. Les femmes enceintes, les femmes en travail ou allaitantes, les personnes privées de liberté par décision judiciaire ou administrative, les personnes hospitalisées sans leur consentement en vertu des articles L. 3212-1 et L. 3213-1 et qui ne sont pas soumises à la dispositions de l'article L. 1121-8 ;
   2. Les personnes admises dans un établissement social ou sanitaire pour des motifs autres que la recherche ;
   3. Les personnes majeures faisant l'objet d'une ordonnance de protection légale ou incapables de donner leur consentement.
10. Inscription simultanée à un autre essai clinique utilisant un traitement anticancéreux expérimental.