Studie zur Bestimmung der Sicherheit und Wirksamkeit von Ribociclib in Kombination mit Hormontherapie und hypofraktionierter Strahlentherapie bei Brustkrebs mit positiven Hormonrezeptoren und negativem HER2-Status bei neu diagnostizierten, nicht sofort operierbaren älteren Patientinnen (CALHYS) (CALHYS)

Kriterien für die Registrierungsphase Einschlusskriterien

1. Vor jedem Screeningverfahren muss eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt werden;
2. Frauen ≥ 70 Jahre alt zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung;
3. einen Leistungsstatus von 0 bis 2 auf der ECOG-Leistungsskala haben;
4. Neu diagnostiziert für nicht-metastasierenden einseitigen Brustkrebs;
5. Histologische Diagnose invasives Mammakarzinom, positive Hormonrezeptoren, HER2-Status Negativ definiert als negativer In-situ-Hybridisierungstest oder IHC-Status 0, 1+ oder 2+. Wenn IHC 2+ ist, ist ein negativer In-situ-Hybridisierungstest (FISH, CISH oder SISH) durch lokale Labortests und basierend auf der zuletzt analysierten Gewebeprobe erforderlich;
6. Nicht sofort operabel (Krankheitsstadium, Komorbiditäten oder Ablehnung einer Operation) bei vorhandenem Tumor;
7. Messbare Erkrankung nach RECIST 1.1 (eine Läsion an einer zuvor bestrahlten Stelle darf nur dann als Zielläsion gezählt werden, wenn seit der Bestrahlung ein deutliches Zeichen für eine Progression vorliegt).

8. Angemessene Organfunktionen nachweisen:

   1. Hämoglobin > 9 g/dl;
   2. Absolute Neutrophilenzahl > 1,5 G/L;
   3. Blutplättchen > 100 G/l;
   4. INR ≤ 1,5 (es sei denn, der Patient erhält Antikoagulanzien und die INR liegt innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung für dieses Antikoagulans);
   5. Gesamtserumbilirubin < ULN; oder Gesamtbilirubin ≤ 3,0 × ULN oder direktes Bilirubin ≤ 1,5 × ULN bei Patienten mit gut dokumentiertem Gilbert-Syndrom
   6. AST und ALT < 2,5 x ULN;
   7. Alkalische Phosphatase < 2,5 x ULN
   8. Berechnete Kreatinin-Clearance > 30 ml/min nach MDRD-Formel;

   9. Der Patient muss vor der Registrierung die folgenden Laborwerte innerhalb normaler Grenzen haben oder mit Ergänzungen auf innerhalb normaler Grenzen korrigiert werden (der lokale Laborwert sollte nach der Korrektur innerhalb normaler Grenzen dokumentiert werden):

      • Kalium
      • Magnesium
      • Gesamtkalzium (korrigiert für Serumalbumin);

9. Standard-12-Kanal-EKG-Werte, definiert als Mittelwert der Dreifach-EKGs

   • QTcF-Intervall beim Screening < 450 ms (QT-Intervall mit Fridericia-Korrektur)
   • Mittlerer Ruhepuls 50-90 bpm (ermittelt aus dem EKG)
10. Indikation zur Behandlung mit Hormontherapie und hypofraktionierter Strahlentherapie;
11. Patienten, die das Informationsblatt zur Kenntnis genommen und die Einverständniserklärung unterschrieben haben;
12. Krankenversicherte Patienten.
13. Muss in der Lage sein, Ribociclib zu schlucken;
14. Die Probanden müssen in der Lage sein, mit dem Prüfarzt zu kommunizieren und die Anforderungen der Studienverfahren einzuhalten;
15. Muss bereit sein, wie im Protokoll vorgeschrieben am klinischen Standort zu bleiben.

Ausschlusskriterien

1. Patient, der für eine Resektionsoperation in Frage kommt und zugestimmt hat, mit der Operation fortzufahren;
2. Patient, der für eine neoadjuvante Chemotherapie geeignet ist;
3. Patientin mit Fernmetastasen von Brustkrebs jenseits regionaler Lymphknoten (Stadium IV gemäß AJCC 8. Ausgabe);
4. Begleitender bilateraler Brustkrebs;
5. Vorherige Behandlung in den 2 Jahren vor der Aufnahme durch Chemotherapie, Hormontherapie, Thoraxoperation oder Strahlentherapie für einen bösartigen Tumor;
6. Tumor in zuvor bestrahltem Gebiet;
7. Der Patient hat einen CDK4/6-Inhibitor erhalten;
8. Patient mit bekannter Überempfindlichkeit gegen einen der sonstigen Bestandteile von Ribociclib und/oder einer Hormontherapie (z. seltene erbliche Probleme wie Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel, Glucose-Galactose-Malabsorption und Sojaallergie);
9. Bekannte zusätzliche Malignität. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut oder In-situ-Zervixkarzinome, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden;
10. Kontraindikation für Hormontherapie, Ribociclib oder Strahlentherapie;
11. Schwere Demenz;
12. Der Patient hatte innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienmedikation eine größere Operation oder hat sich von den schwerwiegenden Nebenwirkungen nicht erholt.

13. Der Patient leidet unter einer anderen gleichzeitigen schweren und/oder unkontrollierten Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes unannehmbare Sicherheitsrisiken verursachen, die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie kontraindizieren oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen würde: (z. B. chronische Pankreatitis, chronisch aktive Hepatitis, aktive unbehandelte oder unkontrollierte Pilz-, Bakterien- oder Virusinfektionen usw.)

    • Klinisch signifikante, unkontrollierte Herzerkrankung und/oder kardiale Repolarisationsanomalie, einschließlich einer der folgenden:
    • Vorgeschichte von dokumentiertem Myokardinfarkt (MI), Angina pectoris, symptomatischer Perikarditis oder Koronararterien-Bypass-Transplantation (CABG) innerhalb von 6 Monaten vor Studienbeginn
    • Dokumentierte Kardiomyopathie
    • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestimmt durch Multiple Gated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm (ECHO)
    • Long-QT-Syndrom oder idiopathischer plötzlicher Tod in der Familienanamnese oder angeborenes Long-QT-Syndrom oder eine der folgenden Erkrankungen:
    • Risikofaktoren für Torsades de Pointe (TdP) einschließlich unkorrigierter Hypokalzämie, Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie, Vorgeschichte von Herzversagen oder Vorgeschichte von klinisch signifikanter/symptomatischer Bradykardie
    • Begleitmedikation(en) mit bekanntem Risiko, das QT-Intervall zu verlängern und/oder bekanntermaßen Torsades de Pointe zu verursachen, die nicht abgesetzt oder durch sichere alternative Medikamente ersetzt werden können (z. B. innerhalb von 5 Halbwertszeiten oder 7 Tage vor Beginn der Studienmedikation)
    • Unfähigkeit, das QTcF-Intervall zu bestimmen
    • Klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen (z. B. ventrikuläre Tachykardie), kompletter Linksschenkelblock, hochgradiger AV-Block (z. B. bifaszikulärer Block, Mobitz-Typ-II- und AV-Block dritten Grades)
    • Systolischer Blutdruck (SBP) >160 oder

14. Der Patient erhält derzeit innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung eine der folgenden Substanzen:

    1. Begleitmedikationen, Kräuterergänzungen und/oder Früchte (z. Grapefruit, Pomelos, Starfruit, Sevilla-Orangen) und deren Säfte, die als starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4/5 bekannt sind;
    2. Medikamente, die ein enges therapeutisches Fenster haben und überwiegend über CYP3A4/5 metabolisiert werden;

15. Gefährdete Personen im Sinne von Artikel L1121-5 - 8:

    1. Schwangere Frauen, Gebärende oder stillende Mütter, Personen, denen durch Gerichts- oder Verwaltungsentscheidung die Freiheit entzogen wurde, Personen, die ohne ihre Zustimmung aufgrund der Artikel L. 3212-1 und L. 3213-1 ins Krankenhaus eingeliefert wurden und die nicht der Bestimmungen von Artikel L. 1121-8
    2. Personen, die aus anderen Gründen als zu Forschungszwecken in eine soziale oder gesundheitliche Einrichtung aufgenommen wurden;
    3. Erwachsene, die einer Rechtsschutzanordnung unterliegen oder nicht einwilligungsfähig sind.
16. Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie mit einer Prüfbehandlung gegen Krebs innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

Kriterien für die Ribociclib- und Strahlentherapie-Begleitphase Einschlusskriterien

1. In die Studien-Screening-Phase eingeschriebener Patient;
2. Patient, der während der Registrierungsphase 3 Zyklen Ribociclib mit 600 mg ohne verringerte Dosis erhält;
3. einen Leistungsstatus von 0 bis 2 auf der ECOG-Leistungsskala haben;
4. Nicht sofort operabel (Krankheitsstadium, Komorbiditäten oder Ablehnung einer Operation) bei vorhandenem Tumor;
5. Messbare Erkrankung nach RECIST 1.1;

6. Angemessene Organfunktionen nachweisen:

   1. Hämoglobin > 9 g/dl;
   2. Absolute Neutrophilenzahl > 1,5 G/L;
   3. Blutplättchen > 100 G/l;
   4. INR ≤ 1,5 (es sei denn, der Patient erhält Antikoagulanzien und die INR liegt innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung für dieses Antikoagulans);
   5. Gesamtserumbilirubin < ULN; oder Gesamtbilirubin ≤ 3,0 × ULN oder direktes Bilirubin ≤ 1,5 × ULN; bei Patienten mit gut dokumentiertem Gilbert-Syndrom;
   6. AST und ALT
   7. Alkalische Phosphatase < 2,5 x ULN
   8. Berechnete Kreatinin-Clearance > 30 ml/min nach MDRD-Formel;

   9. Der Patient muss die folgenden Laborwerte innerhalb normaler Grenzen haben oder mit Ergänzungen auf innerhalb normaler Grenzen korrigiert werden (der lokale Laborwert sollte nach der Korrektur innerhalb normaler Grenzen dokumentiert werden), bevor er aufgenommen wird:

      • Kalium
      • Magnesium
      • Gesamtkalzium (korrigiert für Serumalbumin);

7. Standard-12-Kanal-EKG-Werte, definiert als Mittelwert der Dreifach-EKGs

   • QTcF-Intervall beim Screening < 450 ms (QT-Intervall mit Fridericia-Korrektur)
   • Mittlerer Ruhepuls 50-90 bpm (ermittelt aus dem EKG)Indikation zur Behandlung mit Hormontherapie und hypofraktionierter Strahlentherapie;
8. Patienten, die das Informationsblatt zur Kenntnis genommen und die Einverständniserklärung unterschrieben haben;
9. Krankenversicherte Patienten.
10. Muss in der Lage sein, Ribociclib zu schlucken;
11. Die Probanden müssen in der Lage sein, mit dem Prüfarzt zu kommunizieren und die Anforderungen der Studienverfahren einzuhalten;
12. Muss bereit sein, wie im Protokoll vorgeschrieben am klinischen Standort zu bleiben.

Ausschlusskriterien

1. Patient, der nach 3 Zyklen Ribociclib für eine Resektionsoperation geeignet ist;
2. Patient, der für eine neoadjuvante Chemotherapie geeignet ist;
3. Begleitender bilateraler Brustkrebs;
4. Bekannte zusätzliche Malignität. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut oder In-situ-Zervixkarzinome, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden;
5. Kontraindikation für Hormontherapie, Ribobociblib oder Strahlentherapie;

6. Der Patient leidet unter einer anderen gleichzeitigen schweren und/oder unkontrollierten Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes unannehmbare Sicherheitsrisiken verursachen, die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie kontraindizieren oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen würde: (z. B. chronische Pankreatitis, chronisch aktive Hepatitis, aktive unbehandelte oder unkontrollierte Pilz-, Bakterien- oder Virusinfektionen usw.)

   • Klinisch signifikante, unkontrollierte Herzerkrankung und/oder kardiale Repolarisationsanomalie, einschließlich einer der folgenden:
   • Vorgeschichte von dokumentiertem Myokardinfarkt (MI), Angina pectoris, symptomatischer Perikarditis oder Koronararterien-Bypass-Transplantation (CABG) innerhalb von 6 Monaten vor Studienbeginn
   • Dokumentierte Kardiomyopathie
   • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestimmt durch Multiple Gated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm (ECHO)
   • Long-QT-Syndrom oder idiopathischer plötzlicher Tod in der Familienanamnese oder angeborenes Long-QT-Syndrom oder eine der folgenden Erkrankungen:
   • Risikofaktoren für Torsades de Pointe (TdP) einschließlich unkorrigierter Hypokalzämie, Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie, Vorgeschichte von Herzversagen oder Vorgeschichte von klinisch signifikanter/symptomatischer Bradykardie
   • Begleitmedikation(en) mit bekanntem Risiko, das QT-Intervall zu verlängern und/oder bekanntermaßen Torsades de Pointe zu verursachen, die nicht abgesetzt oder durch sichere alternative Medikamente ersetzt werden können (z. B. innerhalb von 5 Halbwertszeiten oder 7 Tage vor Beginn der Studienmedikation)
   • Unfähigkeit, das QTcF-Intervall zu bestimmen
   • Klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen (z. B. ventrikuläre Tachykardie), kompletter Linksschenkelblock, hochgradiger AV-Block (z. B. bifaszikulärer Block, Mobitz-Typ-II- und AV-Block dritten Grades)
   • Systolischer Blutdruck (SBP) >160 oder
7. Schwere Demenz;
8. Patienten, die ihre Zustimmung nicht ausdrücken können;

9. Gefährdete Personen im Sinne von Artikel L1121-5 - 8:

   1. Schwangere Frauen, Gebärende oder stillende Mütter, Personen, denen durch Gerichts- oder Verwaltungsentscheidung die Freiheit entzogen wurde, Personen, die ohne ihre Zustimmung aufgrund der Artikel L. 3212-1 und L. 3213-1 ins Krankenhaus eingeliefert wurden und nicht der Bestimmungen von Artikel L. 1121-8;
   2. Personen, die aus anderen Gründen als zu Forschungszwecken in eine soziale oder gesundheitliche Einrichtung aufgenommen wurden;
   3. Erwachsene, die einer Rechtsschutzanordnung unterliegen oder nicht einwilligungsfähig sind.
10. Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie mit einer Prüfbehandlung gegen Krebs.