Onderzoek ter bepaling van de veiligheid en werkzaamheid van ribociclib in combinatie met hormoontherapie en gehypofractioneerde radiotherapie bij borstkanker, met positieve hormoonreceptoren en negatieve HER2-status, bij nieuw gediagnosticeerde, niet onmiddellijk opereerbare oudere patiënten (CALHYS) (CALHYS)

Criteria voor aanmeldingsfase Inclusiecriteria

1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming moet worden verkregen voorafgaand aan eventuele screeningprocedures;
2. Vrouwen ≥ 70 jaar oud op het moment van ondertekening van geïnformeerde toestemming;
3. Een prestatiestatus hebben van 0 tot 2 op de ECOG Prestatieschaal;
4. Nieuw gediagnosticeerd voor niet-gemetastaseerde unilaterale borstkanker;
5. Histologische diagnose van invasief mammacarcinoom, positieve hormoonreceptoren, HER2-status Negatief gedefinieerd als een negatieve in situ hybridisatietest of een IHC-status van 0, 1+ of 2+. Als IHC 2+ is, is een negatieve in situ hybridisatietest (FISH, CISH of SISH) vereist door lokale laboratoriumtesten en gebaseerd op het meest recent geanalyseerde weefselmonster;
6. Niet onmiddellijk opereerbaar (stadium van ziekte, comorbiditeit of weigering van operatie) met tumor op zijn plaats;
7. Meetbare ziekte op basis van RECIST 1.1 (een laesie op een eerder bestraalde plaats mag alleen als doellaesie worden geteld als er een duidelijk teken van progressie is sinds de bestraling).

8. Demonstreer adequate orgaanfuncties:

   1. Hemoglobine > 9 g/dL;
   2. Absoluut aantal neutrofielen > 1,5 G/L;
   3. Bloedplaatjes > 100 G/L;
   4. INR ≤1,5 ​​(tenzij de patiënt anticoagulantia krijgt en de INR binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel binnen het therapeutische bereik van het beoogde gebruik voor dat anticoagulans ligt);
   5. Totaal serumbilirubine < ULN; of totaal bilirubine ≤ 3,0 × ULN of direct bilirubine ≤ 1,5 × ULN bij patiënten met goed gedocumenteerd syndroom van Gilbert
   6. AST en ALT < 2,5 x ULN;
   7. Alkalische fosfatase < 2,5 x ULN
   8. Berekende creatinineklaring > 30 ml/min met MDRD-formule;

   9. De patiënt moet vóór registratie de volgende laboratoriumwaarden binnen de normale limieten hebben of gecorrigeerd tot binnen de normale limieten met supplementen (de lokale laboratoriumwaarde moet na de correctie binnen de normale limieten worden gedocumenteerd):

      • Potassium
      • Magnesium
      • Totaal Calcium (gecorrigeerd voor serumalbumine);

9. Standaard 12-afleidingen ECG-waarden gedefinieerd als het gemiddelde van de drievoudige ECG's

   • QTcF-interval bij screening < 450 msec (QT-interval met behulp van Fridericia's correctie)
   • Gemiddelde hartslag in rust 50-90 slagen per minuut (bepaald op basis van het ECG)
10. Indicatie van behandeling met hormoontherapie en hypofractiebestraling;
11. Patiënten die kennis hebben genomen van de informatiefiche en de geïnformeerde toestemming hebben ondertekend;
12. Patiënten gedekt door een medische verzekering.
13. Moet ribociclib kunnen slikken;
14. Proefpersonen moeten met de onderzoeker kunnen communiceren en voldoen aan de eisen van de onderzoeksprocedures;
15. Moet bereid zijn om op de klinische locatie te blijven, zoals vereist door het protocol.

Uitsluitingscriteria

1. Patiënt komt in aanmerking voor resectiechirurgie en stemde ermee in om door te gaan met de operatie;
2. Patiënt komt in aanmerking voor neoadjuvante chemotherapie;
3. Patiënt met metastasen van borstkanker op afstand buiten de regionale lymfeklieren (stadium IV volgens AJCC 8e editie);
4. Gelijktijdige bilaterale borstkanker;
5. Eerdere behandeling, in de 2 jaar voor opname, door chemotherapie, hormoontherapie, thoraxchirurgie of radiotherapie bij een kwaadaardige tumor;
6. Tumor in eerder bestraald gebied;
7. Patiënt heeft een CDK4/6-remmer gekregen;
8. Patiënt met een bekende overgevoeligheid voor een van de hulpstoffen van Ribociclib en/of hormoontherapie (bijv. zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie, glucose-galactosemalabsorptie en soja-allergie);
9. Bekende bijkomende maligniteit. Uitzonderingen zijn basaalcelcarcinoom van de huid of in situ baarmoederhalskanker die mogelijk curatieve therapie heeft ondergaan;
10. Contra-indicatie voor hormoontherapie, Ribociclib of radiotherapie;
11. Ernstige dementie;
12. Patiënt heeft binnen 14 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel een grote operatie ondergaan of is niet hersteld van ernstige bijwerkingen.

13. De patiënt heeft een andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening die naar het oordeel van de onderzoeker onaanvaardbare veiligheidsrisico's zou veroorzaken, een contra-indicatie zou vormen voor deelname van de patiënt aan de klinische studie of de naleving van het protocol in gevaar zou brengen: (bijv. chronische pancreatitis, chronische actieve hepatitis, actieve onbehandelde of ongecontroleerde schimmel-, bacteriële of virale infecties, enz.)

    • Klinisch significante, ongecontroleerde hartziekte en/of cardiale repolarisatieafwijking, waaronder een van de volgende:
    • Geschiedenis van gedocumenteerd myocardinfarct (MI), angina pectoris, symptomatische pericarditis of coronaire bypass-transplantaat (CABG) binnen 6 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
    • Gedocumenteerde cardiomyopathie
    • Linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF) < 50% zoals bepaald door Multiple Gated Acquisitie (MUGA) scan of echocardiogram (ECHO)
    • Lang-QT-syndroom of familiegeschiedenis van idiopathische plotselinge dood of congenitaal lang-QT-syndroom, of een van de volgende:
    • Risicofactoren voor Torsades de Pointe (TdP), waaronder ongecorrigeerde hypocalciëmie, hypokaliëmie of hypomagnesiëmie, voorgeschiedenis van hartfalen of voorgeschiedenis van klinisch significante/symptomatische bradycardie
    • Gelijktijdige medicatie(s) met een bekend risico op verlenging van het QT-interval en/of waarvan bekend is dat ze Torsades de Pointe veroorzaken en die niet kunnen worden stopgezet of vervangen door veilige alternatieve medicatie (bijv. binnen 5 halfwaardetijden of 7 dagen voorafgaand aan het starten met het onderzoeksgeneesmiddel)
    • Onvermogen om het QTcF-interval te bepalen
    • Klinisch significante hartritmestoornissen (bijv. ventriculaire tachycardie), compleet linkerbundeltakblok, hooggradig AV-blok (bijv. bifasciculair blok, Mobitz type II en derdegraads AV-blok)
    • Systolische bloeddruk (SBD) >160 of

14. Patiënt krijgt momenteel een van de volgende stoffen binnen 7 dagen vóór randomisatie:

    1. Gelijktijdige medicatie, kruidensupplementen en/of fruit (bijv. grapefruit, pomelo's, starfruit, Sevilla-sinaasappelen) en hun sappen die bekend staan ​​als sterke remmers of inductoren van CYP3A4/5;
    2. Medicijnen met een smal therapeutisch venster en voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4/5;

15. Kwetsbare personen zoals gedefinieerd in artikel L1121-5 - 8:

    1. Zwangere vrouwen, vrouwen tijdens de bevalling of moeders die borstvoeding geven, personen die door een rechterlijke of administratieve beslissing van hun vrijheid zijn beroofd, personen die zonder hun toestemming in het ziekenhuis zijn opgenomen krachtens de artikelen L. 3212-1 en L. 3213-1 en die niet onderworpen zijn aan de bepalingen van artikel L. 1121-8
    2. Personen die om andere redenen dan onderzoek zijn opgenomen in een sociale of gezondheidsinstelling;
    3. Meerderjarigen onder bescherming van rechtswege of niet in staat hun toestemming te geven.
16. Gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie met een antikankerbehandeling in onderzoek binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

Criteria voor de gelijktijdige fase met ribociclib en radiotherapie Opnamecriteria

1. Patiënt aangemeld in de studiescreeningsfase;
2. Patiënt die tijdens de registratiefase 3 cycli Ribociclib van 600 mg kreeg zonder dosisverlaging;
3. Een prestatiestatus hebben van 0 tot 2 op de ECOG-prestatieschaal;
4. Niet onmiddellijk opereerbaar (stadium van ziekte, comorbiditeit of weigering van operatie) met tumor op zijn plaats;
5. Meetbare ziekte op basis van RECIST 1.1;

6. Demonstreer adequate orgaanfuncties:

   1. Hemoglobine > 9 g/dL;
   2. Absoluut aantal neutrofielen > 1,5 G/L;
   3. Bloedplaatjes > 100 G/L;
   4. INR ≤1,5 ​​(tenzij de patiënt anticoagulantia krijgt en de INR binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel binnen het therapeutische bereik van het beoogde gebruik voor dat anticoagulans ligt);
   5. Totaal serumbilirubine < ULN; of totaal bilirubine ≤ 3,0 × ULN of direct bilirubine ≤ 1,5 × ULN; bij patiënten met het goed gedocumenteerde syndroom van Gilbert;
   6. AST en ALT
   7. Alkalische fosfatase < 2,5 x ULN
   8. Berekende creatinineklaring > 30 ml/min met MDRD-formule;

   9. De patiënt moet vóór opname de volgende laboratoriumwaarden binnen de normale limieten hebben of gecorrigeerd tot binnen de normale limieten met supplementen (de lokale laboratoriumwaarde moet na de correctie binnen de normale limieten worden gedocumenteerd):

      • Potassium
      • Magnesium
      • Totaal Calcium (gecorrigeerd voor serumalbumine);

7. Standaard 12-afleidingen ECG-waarden gedefinieerd als het gemiddelde van de drievoudige ECG's

   • QTcF-interval bij screening < 450 msec (QT-interval met behulp van Fridericia's correctie)
   • Gemiddelde rusthartslag 50-90 slagen per minuut (bepaald uit het ECG)Indicatie van behandeling met hormoontherapie en hypofractionele radiotherapie;
8. Patiënten die kennis hebben genomen van de informatiefiche en de geïnformeerde toestemming hebben ondertekend;
9. Patiënten gedekt door een medische verzekering.
10. Moet ribociclib kunnen slikken;
11. Proefpersonen moeten met de onderzoeker kunnen communiceren en voldoen aan de eisen van de onderzoeksprocedures;
12. Moet bereid zijn om op de klinische locatie te blijven, zoals vereist door het protocol.

Uitsluitingscriteria

1. Patiënt komt in aanmerking voor resectiechirurgie na 3 cycli Ribociclib;
2. Patiënt komt in aanmerking voor neoadjuvante chemotherapie;
3. Gelijktijdige bilaterale borstkanker;
4. Bekende bijkomende maligniteit. Uitzonderingen zijn basaalcelcarcinoom van de huid of in situ baarmoederhalskanker die mogelijk curatieve therapie heeft ondergaan;
5. Contra-indicatie voor hormoontherapie, Ribobociblib of radiotherapie;

6. De patiënt heeft een andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening die naar het oordeel van de onderzoeker onaanvaardbare veiligheidsrisico's zou veroorzaken, een contra-indicatie zou vormen voor deelname van de patiënt aan de klinische studie of de naleving van het protocol in gevaar zou brengen: (bijv. chronische pancreatitis, chronische actieve hepatitis, actieve onbehandelde of ongecontroleerde schimmel-, bacteriële of virale infecties, enz.)

   • Klinisch significante, ongecontroleerde hartziekte en/of cardiale repolarisatieafwijking, waaronder een van de volgende:
   • Geschiedenis van gedocumenteerd myocardinfarct (MI), angina pectoris, symptomatische pericarditis of coronaire bypass-transplantaat (CABG) binnen 6 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
   • Gedocumenteerde cardiomyopathie
   • Linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF) < 50% zoals bepaald door Multiple Gated Acquisitie (MUGA) scan of echocardiogram (ECHO)
   • Lang-QT-syndroom of familiegeschiedenis van idiopathische plotselinge dood of congenitaal lang-QT-syndroom, of een van de volgende:
   • Risicofactoren voor Torsades de Pointe (TdP), waaronder ongecorrigeerde hypocalciëmie, hypokaliëmie of hypomagnesiëmie, voorgeschiedenis van hartfalen of voorgeschiedenis van klinisch significante/symptomatische bradycardie
   • Gelijktijdige medicatie(s) met een bekend risico op verlenging van het QT-interval en/of waarvan bekend is dat ze Torsades de Pointe veroorzaken en die niet kunnen worden stopgezet of vervangen door veilige alternatieve medicatie (bijv. binnen 5 halfwaardetijden of 7 dagen voorafgaand aan het starten met het onderzoeksgeneesmiddel)
   • Onvermogen om het QTcF-interval te bepalen
   • Klinisch significante hartritmestoornissen (bijv. ventriculaire tachycardie), compleet linkerbundeltakblok, hooggradig AV-blok (bijv. bifasciculair blok, Mobitz type II en derdegraads AV-blok)
   • Systolische bloeddruk (SBD) >160 of
7. Ernstige dementie;
8. Patiënten die hun toestemming niet kunnen geven;

9. Kwetsbare personen zoals gedefinieerd in artikel L1121-5 - 8:

   1. Zwangere vrouwen, vrouwen tijdens de bevalling of moeders die borstvoeding geven, personen die door een rechterlijke of administratieve beslissing van hun vrijheid zijn beroofd, personen die zonder hun toestemming in het ziekenhuis zijn opgenomen krachtens de artikelen L. 3212-1 en L. 3213-1 en die niet onderworpen zijn aan de bepalingen van artikel L. 1121-8;
   2. Personen die om andere redenen dan onderzoek zijn opgenomen in een sociale of gezondheidsinstelling;
   3. Meerderjarigen onder bescherming van rechtswege of niet in staat hun toestemming te geven.
10. Gelijktijdige deelname aan een ander klinisch onderzoek met gebruikmaking van een onderzoeksbehandeling tegen kanker.