Studie för att fastställa säkerheten och effekten av Ribociclib i kombination med hormonterapi och hypofraktionerad strålbehandling vid bröstcancer, med positiva hormonreceptorer och negativ HER2-status, hos nydiagnostiserade, ej omedelbart opererade äldre patienter (CALHYS) (CALHYS)

Kriterier för registreringsfas Inklusionskriterier

1. Skriftligt informerat samtycke måste erhållas före eventuella screeningförfaranden;
2. Kvinnor ≥ 70 år vid tidpunkten för undertecknandet av informerat samtycke;
3. Ha en prestandastatus på 0 till 2 på ECOG Performance Scale;
4. Nyligen diagnostiserad för icke-metastaserande unilateral bröstcancer;
5. Histologisk diagnos av invasiv bröstkarcinom, positiva hormonreceptorer, HER2-status Negativ definieras som ett negativt in situ-hybridiseringstest eller en IHC-status på 0, 1+ eller 2+. Om IHC är 2+ krävs ett negativt in situ hybridiseringstest (FISH, CISH eller SISH) av lokala laboratorietester och baserat på det senast analyserade vävnadsprovet;
6. Inte omedelbart opererbar (stadium av sjukdom, samsjukligheter eller vägran att operera) med tumör på plats;
7. Mätbar sjukdom baserad på RECIST 1.1 (en lesion på ett tidigare bestrålat ställe får endast räknas som en målskada om det finns ett tydligt tecken på progression sedan bestrålningen).

8. Visa adekvata organfunktioner:

   1. Hemoglobin > 9 g/dL;
   2. Absolut antal neutrofiler > 1,5 G/L;
   3. Blodplättar > 100 G/L;
   4. INR ≤1,5 ​​(såvida inte patienten får antikoagulantia och INR ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning för det antikoagulantia inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet);
   5. Totalt serumbilirubin < ULN; eller totalt bilirubin ≤ 3,0 × ULN eller direkt bilirubin ≤ 1,5 × ULN hos patienter med väldokumenterat Gilberts syndrom
   6. AST och ALT < 2,5 x ULN;
   7. Alkaliskt fosfatas < 2,5 x ULN
   8. Beräknat kreatininclearance > 30 ml/min med MDRD-formel;

   9. Patienten måste ha följande laboratorievärden inom normala gränser eller korrigerade till inom normala gränser med tillägg (det lokala laboratorievärdet ska dokumenteras inom normala gränser efter korrigeringen) före registrering:

      • Kalium
      • Magnesium
      • Totalt kalcium (korrigerat för serumalbumin);

9. Standardvärden för 12-avlednings-EKG definierade som medelvärdet av tredubbla EKG

   • QTcF-intervall vid screening < 450 ms (QT-intervall med Fridericias korrigering)
   • Genomsnittlig vilopuls 50-90 slag per minut (bestäms utifrån EKG)
10. Indikation på behandling med hormonbehandling och hypofraktionerad strålbehandling;
11. Patienter som har tagit del av informationsbladet och har undertecknat det informerade samtycket;
12. Patienter som omfattas av sjukförsäkring.
13. Måste kunna svälja ribociclib;
14. Försökspersonerna måste kunna kommunicera med utredaren och uppfylla kraven i studieprocedurerna;
15. Måste vara villig att stanna kvar på den kliniska platsen enligt protokollet.

Exklusions kriterier

1. Patient berättigad till resektionskirurgi och gick med på att fortsätta med operationen;
2. Patient berättigad till neoadjuvant kemoterapi;
3. Patient med avlägsna metastaser av bröstcancer bortom regionala lymfkörtlar (stadium IV enligt AJCC 8:e upplagan);
4. Samtidig bilateral bröstcancer;
5. Tidigare behandling, under de 2 åren före inkluderingen, med kemoterapi, hormonbehandling, bröstkorgskirurgi eller strålbehandling för en malign tumör;
6. Tumör i tidigare bestrålat territorium;
7. Patienten har fått någon CDK4/6-hämmare;
8. Patient med känd överkänslighet mot något av hjälpämnena i Ribociclib och/eller hormonbehandling (t. sällsynta ärftliga problem med galaktosintolerans, Lapp-laktasbrist, glukos-galaktosmalabsorption och sojaallergi);
9. Känd ytterligare malignitet. Undantag inkluderar basalcellscancer i huden eller in situ livmoderhalscancer som har genomgått potentiellt botande terapi;
10. Kontraindikation för hormonbehandling, Ribociclib eller strålbehandling;
11. Svår demens;
12. Patienten har genomgått en större operation inom 14 dagar innan studieläkemedlet påbörjades eller har inte återhämtat sig från allvarliga biverkningar.

13. Patienten har något annat samtidig allvarligt och/eller okontrollerat medicinskt tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle orsaka oacceptabla säkerhetsrisker, kontraindicera patientens deltagande i den kliniska studien eller äventyra överensstämmelse med protokollet: (t.ex. kronisk pankreatit, kronisk aktiv hepatit, aktiv obehandlade eller okontrollerade svamp-, bakterie- eller virusinfektioner etc.)

    • Kliniskt signifikant, okontrollerad hjärtsjukdom och/eller hjärtrepolarisationsavvikelse, inklusive något av följande:
    • Anamnes på dokumenterad hjärtinfarkt (MI), angina pectoris, symptomatisk perikardit eller kranskärlsbypasstransplantat (CABG) inom 6 månader före studiestart
    • Dokumenterad kardiomyopati
    • Vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestämt genom Multiple Gated Acquisition (MUGA) scan eller ekokardiogram (ECHO)
    • Långt QT-syndrom eller familjehistoria av idiopatisk plötslig död eller medfödda långt QT-syndrom, eller något av följande:
    • Riskfaktorer för Torsades de Pointe (TdP) inklusive okorrigerad hypokalcemi, hypokalemi eller hypomagnesemi, historia av hjärtsvikt eller historia av kliniskt signifikant/symptomatisk bradykardi
    • Samtidig medicinering med en känd risk för att förlänga QT-intervallet och/eller kända för att orsaka Torsades de Pointe som inte kan avbrytas eller ersättas med säker alternativ medicinering (t.ex. inom 5 halveringstider eller 7 dagar innan studieläkemedlet påbörjas)
    • Oförmåga att bestämma QTcF-intervallet
    • Kliniskt signifikanta hjärtarytmier (t.ex. ventrikulär takykardi), komplett vänster grenblock, höggradigt AV-block (t.ex. bifascikulärt block, Mobitz typ II och tredje gradens AV-block)
    • Systoliskt blodtryck (SBP) >160 eller

14. Patienten får för närvarande någon av följande substanser inom 7 dagar före randomisering:

    1. Samtidig medicinering, växtbaserade kosttillskott och/eller frukt (t.ex. grapefrukt, pomelo, starfruit, Sevilla apelsiner) och deras juice som är kända som starka hämmare eller inducerare av CYP3A4/5;
    2. Läkemedel som har ett smalt terapeutiskt fönster och som huvudsakligen metaboliseras genom CYP3A4/5;

15. Sårbara personer enligt definitionen i artikel L1121-5 - 8:

    1. Gravida kvinnor, födande kvinnor eller ammande mödrar, personer som berövats sin frihet genom rättsliga eller administrativa beslut, personer som är inlagda på sjukhus utan deras samtycke enligt artiklarna L. 3212-1 och L. 3213-1 och som inte omfattas av bestämmelserna i artikel L. 1121-8
    2. Personer som tas in på en social- eller hälsovårdsinrättning av andra skäl än forskning;
    3. Vuxna som omfattas av en rättsskyddsorder eller som inte kan ge sitt samtycke.
16. Samtidig inskrivning i en annan klinisk prövning med en undersökningsbehandling mot cancer inom 28 dagar före den första dosen av studiebehandlingen.

Kriterier för inklusionskriterierna för Ribociclib och strålterapi i samtidig fas

1. Patient registrerad i studie-screeningsfasen;
2. Patient som fick, under registreringsfasen, 3 cykler av Ribociclib vid 600 mg utan dos minskade;
3. Ha en prestandastatus på 0 till 2 på ECOG Performance Scale;
4. Inte omedelbart opererbar (stadium av sjukdom, samsjukligheter eller vägran att operera) med tumör på plats;
5. Mätbar sjukdom baserad på RECIST 1.1;

6. Visa adekvata organfunktioner:

   1. Hemoglobin > 9 g/dL;
   2. Absolut antal neutrofiler > 1,5 G/L;
   3. Blodplättar > 100 G/L;
   4. INR ≤1,5 ​​(såvida inte patienten får antikoagulantia och INR ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning för det antikoagulantia inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet);
   5. Totalt serumbilirubin < ULN; eller totalt bilirubin ≤ 3,0 × ULN eller direkt bilirubin ≤ 1,5 × ULN; hos patienter med väldokumenterat Gilberts syndrom;
   6. AST och ALT
   7. Alkaliskt fosfatas < 2,5 x ULN
   8. Beräknat kreatininclearance > 30 ml/min med MDRD-formel;

   9. Patienten måste ha följande laboratorievärden inom normala gränser eller korrigerade till inom normala gränser med tillägg (det lokala laboratorievärdet ska dokumenteras inom normala gränser efter korrigeringen) innan inkludering:

      • Kalium
      • Magnesium
      • Totalt kalcium (korrigerat för serumalbumin);

7. Standardvärden för 12-avlednings-EKG definierade som medelvärdet av tredubbla EKG

   • QTcF-intervall vid screening < 450 ms (QT-intervall med Fridericias korrigering)
   • Genomsnittlig vilopuls 50-90 slag per minut (bestäms utifrån EKG) Indikation på behandling med hormonbehandling och hypofraktionerad strålbehandling;
8. Patienter som har tagit del av informationsbladet och har undertecknat det informerade samtycket;
9. Patienter som omfattas av sjukförsäkring.
10. Måste kunna svälja ribociclib;
11. Försökspersonerna måste kunna kommunicera med utredaren och uppfylla kraven i studieprocedurerna;
12. Måste vara villig att stanna kvar på den kliniska platsen enligt protokollet.

Exklusions kriterier

1. Patient berättigad till resektionskirurgi efter 3 cykler av Ribociclib;
2. Patient berättigad till neoadjuvant kemoterapi;
3. Samtidig bilateral bröstcancer;
4. Känd ytterligare malignitet. Undantag inkluderar basalcellscancer i huden eller in situ livmoderhalscancer som har genomgått potentiellt botande terapi;
5. Kontraindikation för hormonbehandling, Ribobociblib eller strålbehandling;

6. Patienten har något annat samtidig allvarligt och/eller okontrollerat medicinskt tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle orsaka oacceptabla säkerhetsrisker, kontraindicera patientens deltagande i den kliniska studien eller äventyra överensstämmelse med protokollet: (t.ex. kronisk pankreatit, kronisk aktiv hepatit, aktiv obehandlade eller okontrollerade svamp-, bakterie- eller virusinfektioner etc.)

   • Kliniskt signifikant, okontrollerad hjärtsjukdom och/eller hjärtrepolarisationsavvikelse, inklusive något av följande:
   • Anamnes på dokumenterad hjärtinfarkt (MI), angina pectoris, symptomatisk perikardit eller kranskärlsbypasstransplantat (CABG) inom 6 månader före studiestart
   • Dokumenterad kardiomyopati
   • Vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestämt genom Multiple Gated Acquisition (MUGA) scan eller ekokardiogram (ECHO)
   • Långt QT-syndrom eller familjehistoria av idiopatisk plötslig död eller medfödda långt QT-syndrom, eller något av följande:
   • Riskfaktorer för Torsades de Pointe (TdP) inklusive okorrigerad hypokalcemi, hypokalemi eller hypomagnesemi, historia av hjärtsvikt eller historia av kliniskt signifikant/symptomatisk bradykardi
   • Samtidig medicinering med en känd risk för att förlänga QT-intervallet och/eller kända för att orsaka Torsades de Pointe som inte kan avbrytas eller ersättas med säker alternativ medicinering (t.ex. inom 5 halveringstider eller 7 dagar innan studieläkemedlet påbörjas)
   • Oförmåga att bestämma QTcF-intervallet
   • Kliniskt signifikanta hjärtarytmier (t.ex. ventrikulär takykardi), komplett vänster grenblock, höggradigt AV-block (t.ex. bifascikulärt block, Mobitz typ II och tredje gradens AV-block)
   • Systoliskt blodtryck (SBP) >160 eller
7. Svår demens;
8. Patienter som inte kan uttrycka sitt samtycke;

9. Sårbara personer enligt definitionen i artikel L1121-5 - 8:

   1. Gravida kvinnor, födande kvinnor eller ammande mödrar, personer som berövats sin frihet genom rättsliga eller administrativa beslut, personer som är inlagda på sjukhus utan deras samtycke enligt artiklarna L. 3212-1 och L. 3213-1 och som inte omfattas av bestämmelserna i artikel L. 1121-8;
   2. Personer som tas in på en social- eller hälsovårdsinrättning av andra skäl än forskning;
   3. Vuxna som omfattas av en rättsskyddsorder eller som inte kan ge sitt samtycke.
10. Samtidig inskrivning i en annan klinisk prövning med en undersökningsbehandling mot cancer.