Studie for å bestemme sikkerheten og effekten av Ribociclib i kombinasjon med hormonterapi og hypofraksjonert strålebehandling ved brystkreft, med positive hormonreseptorer og negativ HER2-status, hos nydiagnostiserte, ikke umiddelbart operable eldre pasienter (CALHYS) (CALHYS)

Kriterier for registreringsfasen Inklusjonskriterier

1. Skriftlig informert samtykke må innhentes før alle screeningprosedyrer;
2. Kvinner ≥ 70 år på tidspunktet for undertegning av informert samtykke;
3. Ha en ytelsesstatus på 0 til 2 på ECOG Performance Scale;
4. Nylig diagnostisert for ikke-metastatisk unilateral brystkreft;
5. Histologisk diagnose av invasiv brystkarsinom, positive hormonreseptorer, HER2-status Negativ definert som en negativ in situ hybridiseringstest eller en IHC-status på 0, 1+ eller 2+. Hvis IHC er 2+, kreves en negativ in situ hybridiseringstest (FISH, CISH eller SISH) ved lokal laboratorietesting og basert på den sist analyserte vevsprøven;
6. Kan ikke opereres umiddelbart (sykdomsstadium, komorbiditeter eller avslag på operasjon) med tumor på plass;
7. Målbar sykdom basert på RECIST 1.1 (en lesjon på et tidligere bestrålt sted kan kun regnes som en mållesjon hvis det er et tydelig tegn på progresjon siden bestrålingen).

8. Demonstrere tilstrekkelige organfunksjoner:

   1. Hemoglobin > 9 g/dL;
   2. Absolutt nøytrofiltall > 1,5 G/L;
   3. Blodplater > 100 G/L;
   4. INR ≤1,5 ​​(med mindre pasienten får antikoagulantia og INR er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk for den antikoagulanten innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet);
   5. Totalt serumbilirubin < ULN; eller total bilirubin ≤ 3,0 × ULN eller direkte bilirubin ≤ 1,5 × ULN hos pasienter med godt dokumentert Gilberts syndrom
   6. AST og ALT < 2,5 x ULN;
   7. Alkalisk fosfatase < 2,5 x ULN
   8. Beregnet kreatininclearance > 30 ml/min ved bruk av MDRD-formel;

   9. Pasienten må ha følgende laboratorieverdier innenfor normale grenser eller korrigert til innenfor normale grenser med tilskudd (den lokale laboratorieverdien skal dokumenteres innenfor normale grenser etter korrigeringen) før registrering:

      • Kalium
      • Magnesium
      • Totalt kalsium (korrigert for serumalbumin);

9. Standard 12-avlednings EKG-verdier definert som gjennomsnittet av triplikat-EKGene

   • QTcF-intervall ved screening < 450 msek (QT-intervall ved bruk av Fridericias korreksjon)
   • Gjennomsnittlig hvilepuls 50-90 bpm (bestemt fra EKG)
10. Indikasjon på behandling med hormonbehandling og hypofraksjonert strålebehandling;
11. Pasienter som har tatt kjennskap til informasjonsarket og har signert det informerte samtykket;
12. Pasienter dekket av sykeforsikring.
13. Må kunne svelge ribociclib;
14. Forsøkspersonene må kunne kommunisere med etterforskeren og overholde kravene i studieprosedyrene;
15. Må være villig til å forbli på det kliniske stedet som kreves av protokollen.

Eksklusjonskriterier

1. Pasient kvalifisert til reseksjonskirurgi og samtykket i å fortsette med operasjonen;
2. Pasient kvalifisert for neoadjuvant kjemoterapi;
3. Pasient med fjernmetastaser av brystkreft utover regionale lymfeknuter (stadium IV i henhold til AJCC 8. utgave);
4. Samtidig bilateral brystkreft;
5. Tidligere behandling, i de 2 årene før inkludering, ved kjemoterapi, hormonbehandling, thoraxkirurgi eller strålebehandling for en ondartet svulst;
6. Tumor i tidligere bestrålt territorium;
7. Pasienten har mottatt CDK4/6-hemmere;
8. Pasient med kjent overfølsomhet overfor noen av hjelpestoffene i Ribociclib og/eller hormonbehandling (f. sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, Lapp-laktasemangel, glukose-galaktosemalabsorpsjon og soyaallergi);
9. Kjent ytterligere malignitet. Unntak inkluderer basalcellekarsinom i huden eller in situ livmorhalskreft som har gjennomgått potensielt kurativ terapi;
10. Kontraindikasjon for hormonbehandling, Ribociclib eller strålebehandling;
11. Alvorlig demens;
12. Pasienten har gjennomgått en større operasjon innen 14 dager før oppstart av studiemedikamentet eller har ikke kommet seg etter store bivirkninger.

13. Pasienten har andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander som etter etterforskerens vurdering vil forårsake uakseptable sikkerhetsrisikoer, kontraindisere pasientdeltagelse i den kliniske studien eller kompromittere overholdelse av protokollen: (f.eks. kronisk pankreatitt, kronisk aktiv hepatitt, aktiv ubehandlet eller ukontrollert sopp-, bakterie- eller virusinfeksjon, etc.)

    • Klinisk signifikant, ukontrollert hjertesykdom og/eller unormal hjerterepolarisering, inkludert noen av følgende:
    • Anamnese med dokumentert hjerteinfarkt (MI), angina pectoris, symptomatisk perikarditt eller koronar bypass graft (CABG) innen 6 måneder før studiestart
    • Dokumentert kardiomyopati
    • Venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % som bestemt av Multiple Gated Acquisition (MUGA) skanning eller ekkokardiogram (ECHO)
    • Langt QT-syndrom eller familiehistorie med idiopatisk plutselig død eller medfødt lang QT-syndrom, eller ett av følgende:
    • Risikofaktorer for Torsades de Pointe (TdP) inkludert ukorrigert hypokalsemi, hypokalemi eller hypomagnesemi, historie med hjertesvikt eller historie med klinisk signifikant/symptomatisk bradykardi
    • Samtidig medisin(er) med kjent risiko for å forlenge QT-intervallet og/eller kjent for å forårsake Torsades de Pointe som ikke kan seponeres eller erstattes med sikker alternativ medisinering (f.eks. innen 5 halveringstider eller 7 dager før oppstart av studiemedikamentet)
    • Manglende evne til å bestemme QTcF-intervallet
    • Klinisk signifikante hjertearytmier (f.eks. ventrikulær takykardi), komplett venstre grenblokk, høygradig AV-blokk (f.eks. bifascikulær blokk, Mobitz type II og tredje grads AV-blokk)
    • Systolisk blodtrykk (SBP) >160 eller

14. Pasienten får for øyeblikket noen av følgende stoffer innen 7 dager før randomisering:

    1. Samtidig medisinering, urtetilskudd og/eller frukt (f.eks. grapefrukt, pomelo, starfruit, Sevilla-appelsiner) og deres juice som er kjent som sterke hemmere eller indusere av CYP3A4/5;
    2. Medisiner som har et smalt terapeutisk vindu og som hovedsakelig metaboliseres gjennom CYP3A4/5;

15. Sårbare personer som definert i artikkel L1121-5 - 8:

    1. Gravide kvinner, fødende kvinner eller ammende mødre, personer fratatt sin frihet ved rettslig eller administrativ avgjørelse, personer innlagt på sykehus uten deres samtykke i kraft av artiklene L. 3212-1 og L. 3213-1 og som ikke er underlagt bestemmelsene i artikkel L. 1121-8
    2. Personer innlagt på sosial- eller helseinstitusjon av andre grunner enn forskning;
    3. Voksne som er underlagt en rettslig beskyttelsesordre eller ikke kan gi sitt samtykke.
16. Samtidig innrullering i en annen klinisk studie med en undersøkelsesbehandling mot kreft innen 28 dager før den første dosen av studiebehandlingen.

Kriterier for inklusjonskriteriene for Ribociclib og radioterapi samtidig fase

1. Pasient registrert i studie-screeningsfasen;
2. Pasient som under registreringsfasen fikk 3 sykluser med Ribociclib på 600 mg uten dose redusert;
3. Ha en ytelsesstatus på 0 til 2 på ECOG Performance Scale;
4. Kan ikke opereres umiddelbart (sykdomsstadium, komorbiditeter eller avslag på operasjon) med tumor på plass;
5. Målbar sykdom basert på RECIST 1.1;

6. Demonstrere tilstrekkelige organfunksjoner:

   1. Hemoglobin > 9 g/dL;
   2. Absolutt nøytrofiltall > 1,5 G/L;
   3. Blodplater > 100 G/L;
   4. INR ≤1,5 ​​(med mindre pasienten får antikoagulantia og INR er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk for den antikoagulanten innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet);
   5. Totalt serumbilirubin < ULN; eller total bilirubin ≤ 3,0 × ULN eller direkte bilirubin ≤ 1,5 × ULN; hos pasienter med godt dokumentert Gilberts syndrom;
   6. AST og ALT
   7. Alkalisk fosfatase < 2,5 x ULN
   8. Beregnet kreatininclearance > 30 ml/min ved bruk av MDRD-formel;

   9. Pasienten må ha følgende laboratorieverdier innenfor normale grenser eller korrigert til innenfor normale grenser med tilskudd (den lokale laboratorieverdien skal dokumenteres innenfor normale grenser etter korreksjonen) før inkludering:

      • Kalium
      • Magnesium
      • Totalt kalsium (korrigert for serumalbumin);

7. Standard 12-avlednings EKG-verdier definert som gjennomsnittet av triplikat-EKGene

   • QTcF-intervall ved screening < 450 msek (QT-intervall ved bruk av Fridericias korreksjon)
   • Gjennomsnittlig hvilepuls 50-90 bpm (bestemt fra EKG) Indikasjon på behandling med hormonbehandling og hypofraksjonert strålebehandling;
8. Pasienter som har tatt kjennskap til informasjonsarket og har signert det informerte samtykket;
9. Pasienter dekket av sykeforsikring.
10. Må kunne svelge ribociclib;
11. Forsøkspersonene må kunne kommunisere med etterforskeren og overholde kravene i studieprosedyrene;
12. Må være villig til å forbli på det kliniske stedet som kreves av protokollen.

Eksklusjonskriterier

1. Pasient kvalifisert for reseksjonskirurgi etter 3 sykluser med Ribociclib;
2. Pasient kvalifisert for neoadjuvant kjemoterapi;
3. Samtidig bilateral brystkreft;
4. Kjent ytterligere malignitet. Unntak inkluderer basalcellekarsinom i huden eller in situ livmorhalskreft som har gjennomgått potensielt kurativ terapi;
5. Kontraindikasjon for hormonbehandling, Ribobociblib eller strålebehandling;

6. Pasienten har andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander som etter etterforskerens vurdering vil forårsake uakseptable sikkerhetsrisikoer, kontraindisere pasientdeltagelse i den kliniske studien eller kompromittere overholdelse av protokollen: (f.eks. kronisk pankreatitt, kronisk aktiv hepatitt, aktiv ubehandlet eller ukontrollert sopp-, bakterie- eller virusinfeksjon, etc.)

   • Klinisk signifikant, ukontrollert hjertesykdom og/eller unormal hjerterepolarisering, inkludert noen av følgende:
   • Anamnese med dokumentert hjerteinfarkt (MI), angina pectoris, symptomatisk perikarditt eller koronar bypass graft (CABG) innen 6 måneder før studiestart
   • Dokumentert kardiomyopati
   • Venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % som bestemt av Multiple Gated Acquisition (MUGA) skanning eller ekkokardiogram (ECHO)
   • Langt QT-syndrom eller familiehistorie med idiopatisk plutselig død eller medfødt lang QT-syndrom, eller ett av følgende:
   • Risikofaktorer for Torsades de Pointe (TdP) inkludert ukorrigert hypokalsemi, hypokalemi eller hypomagnesemi, historie med hjertesvikt eller historie med klinisk signifikant/symptomatisk bradykardi
   • Samtidig medisin(er) med kjent risiko for å forlenge QT-intervallet og/eller kjent for å forårsake Torsades de Pointe som ikke kan seponeres eller erstattes med sikker alternativ medisinering (f.eks. innen 5 halveringstider eller 7 dager før oppstart av studiemedikamentet)
   • Manglende evne til å bestemme QTcF-intervallet
   • Klinisk signifikante hjertearytmier (f.eks. ventrikulær takykardi), komplett venstre grenblokk, høygradig AV-blokk (f.eks. bifascikulær blokk, Mobitz type II og tredje grads AV-blokk)
   • Systolisk blodtrykk (SBP) >160 eller
7. Alvorlig demens;
8. Pasienter som ikke kan uttrykke sitt samtykke;

9. Sårbare personer som definert i artikkel L1121-5 - 8:

   1. Gravide kvinner, fødende kvinner eller ammende mødre, personer som er fratatt sin frihet ved rettslig eller administrativ avgjørelse, personer innlagt på sykehus uten deres samtykke i kraft av artiklene L. 3212-1 og L. 3213-1 og som ikke er underlagt bestemmelsene i artikkel L. 1121-8;
   2. Personer innlagt på sosial- eller helseinstitusjon av andre grunner enn forskning;
   3. Voksne som er underlagt en rettslig beskyttelsesordre eller ikke kan gi sitt samtykke.
10. Samtidig påmelding til en annen klinisk studie ved bruk av en undersøkelsesbehandling mot kreft.