Estudio para Determinar la Seguridad y Eficacia de Ribociclib en Combinación con Terapia Hormonal y Radioterapia Hipofraccionada en Cáncer de Mama, con Receptores Hormonales Positivos y Estado HER2 Negativo, en Paciente Anciano de Nuevo Diagnóstico, No Operable Inmediatamente (CALHYS) (CALHYS)

Criterios para la fase de registro Criterios de inclusión

1. Se debe obtener el consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento de detección;
2. Mujeres ≥ 70 años al momento de firmar el consentimiento informado;
3. Tener un estado de rendimiento de 0 a 2 en la escala de rendimiento de ECOG;
4. Recién diagnosticado de cáncer de mama unilateral no metastásico;
5. Diagnóstico histológico de carcinoma mamario invasivo, receptores hormonales positivos, estado HER2 Negativo definido como una prueba de hibridación in situ negativa o un estado IHC de 0, 1+ o 2+. Si IHC es 2+, se requiere una prueba de hibridación in situ negativa (FISH, CISH o SISH) mediante pruebas de laboratorio locales y en base a la muestra de tejido analizada más recientemente;
6. No operable de inmediato (estadio de la enfermedad, comorbilidades o rechazo de la cirugía) con el tumor en su lugar;
7. Enfermedad medible basada en RECIST 1.1 (una lesión en un sitio previamente irradiado solo puede contarse como lesión diana si hay un signo claro de progresión desde la irradiación).

8. Demostrar funciones adecuadas de los órganos:

   1. Hemoglobina > 9 g/dL;
   2. Recuento absoluto de neutrófilos > 1,5 G/L;
   3. plaquetas > 100 g/l;
   4. INR ≤1.5 (a menos que el paciente esté recibiendo anticoagulantes y el INR esté dentro del rango terapéutico de uso previsto para ese anticoagulante dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio);
   5. Bilirrubina sérica total <LSN; o bilirrubina total ≤ 3,0 × ULN o bilirrubina directa ≤ 1,5 × ULN en pacientes con síndrome de Gilbert bien documentado
   6. AST y ALT < 2,5 x LSN;
   7. Fosfatasa alcalina < 2,5 x LSN
   8. Aclaramiento de creatinina calculado > 30 ml/min utilizando la fórmula MDRD;

   9. El paciente debe tener los siguientes valores de laboratorio dentro de los límites normales o corregidos dentro de los límites normales con suplementos (el valor del laboratorio local debe documentarse dentro de los límites normales después de la corrección) antes del registro:

      • Potasio
      • Magnesio
      • Calcio total (corregido por albúmina sérica);

9. Valores estándar de ECG de 12 derivaciones definidos como la media de los ECG triplicados

   • Intervalo QTcF en la selección < 450 mseg (intervalo QT usando la corrección de Fridericia)
   • Frecuencia cardíaca media en reposo 50-90 lpm (determinada a partir del ECG)
10. Indicación de tratamiento con hormonoterapia y radioterapia hipofraccionada;
11. Pacientes que hayan tomado conocimiento de la hoja de información y hayan firmado el consentimiento informado;
12. Pacientes cubiertos por seguro médico.
13. Debe poder tragar ribociclib;
14. Los sujetos deben poder comunicarse con el investigador y cumplir con los requisitos de los procedimientos del estudio;
15. Debe estar dispuesto a permanecer en el sitio clínico según lo requiera el protocolo.

Criterio de exclusión

1. Paciente elegible para cirugía de resección y accedió a proceder con la cirugía;
2. Paciente elegible para quimioterapia neoadyuvante;
3. Paciente con metástasis a distancia de cáncer de mama más allá de los ganglios linfáticos regionales (estadio IV según AJCC 8ª edición);
4. cáncer de mama bilateral concomitante;
5. Tratamiento previo, en los 2 años previos a la inclusión, por quimioterapia, hormonoterapia, cirugía torácica o radioterapia por un tumor maligno;
6. Tumor en territorio previamente irradiado;
7. El paciente ha recibido algún inhibidor de CDK4/6;
8. Paciente con hipersensibilidad conocida a alguno de los excipientes de Ribociclib y/o hormonoterapia (p. problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp, malabsorción de glucosa o galactosa y alergia a la soja);
9. Neoplasia maligna adicional conocida. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel o el cáncer de cuello uterino in situ que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa;
10. Contraindicación para terapia hormonal, Ribociclib o radioterapia;
11. demencia severa;
12. El paciente se sometió a una cirugía mayor dentro de los 14 días anteriores al inicio del fármaco del estudio o no se recuperó de los efectos secundarios importantes.

13. El paciente tiene cualquier otra afección médica grave y/o no controlada concurrente que, a juicio del investigador, causaría riesgos de seguridad inaceptables, contraindicaría la participación del paciente en el estudio clínico o comprometería el cumplimiento del protocolo: (p. ej., pancreatitis crónica, hepatitis activa crónica, infecciones fúngicas, bacterianas o virales no tratadas o no controladas, etc.)

    • Enfermedad cardiaca clínicamente significativa, no controlada y/o anormalidad de la repolarización cardiaca, incluyendo cualquiera de los siguientes:
    • Antecedentes documentados de infarto de miocardio (IM), angina de pecho, pericarditis sintomática o injerto de derivación de arteria coronaria (CABG) dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio
    • Miocardiopatía documentada
    • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 % según lo determinado por exploración de adquisición múltiple sincronizada (MUGA) o ecocardiograma (ECHO)
    • Síndrome de QT prolongado o antecedentes familiares de muerte súbita idiopática o síndrome de QT prolongado congénito, o cualquiera de los siguientes:
    • Factores de riesgo de Torsades de Pointe (TdP) que incluyen hipocalcemia, hipopotasemia o hipomagnesemia no corregidas, antecedentes de insuficiencia cardíaca o antecedentes de bradicardia clínicamente significativa/sintomática
    • Medicamentos concomitantes con un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT y/o que se sabe que causan Torsades de Pointe que no se pueden suspender o reemplazar con medicamentos alternativos seguros (p. ej., dentro de las 5 vidas medias o 7 días antes de comenzar con el fármaco del estudio)
    • Incapacidad para determinar el intervalo QTcF
    • Arritmias cardíacas clínicamente significativas (p. ej., taquicardia ventricular), bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo AV de alto grado (p. ej., bloqueo bifascicular, Mobitz tipo II y bloqueo AV de tercer grado)
    • Presión arterial sistólica (PAS) >160 o

14. El paciente está recibiendo actualmente cualquiera de las siguientes sustancias dentro de los 7 días anteriores a la aleatorización:

    1. Medicamentos concomitantes, suplementos de hierbas y/o frutas (p. toronjas, pomelos, carambolas, naranjas de Sevilla) y sus jugos que son conocidos como inhibidores o inductores fuertes de CYP3A4/5;
    2. Medicamentos que tienen una ventana terapéutica estrecha y se metabolizan predominantemente a través de CYP3A4/5;

15. Personas vulnerables definidas por el artículo L1121-5 - 8:

    1. Mujeres embarazadas, parturientas o lactantes, personas privadas de libertad por decisión judicial o administrativa, personas hospitalizadas sin su consentimiento en virtud de los artículos L. 3212-1 y L. 3213-1 y que no estén sujetas a la disposiciones del artículo L. 1121-8
    2. Las personas ingresadas en un establecimiento social o de salud por motivos distintos de la investigación;
    3. Mayores de edad sujetos a orden judicial de protección o incapaces de prestar su consentimiento.
16. Inscripción simultánea en otro ensayo clínico que utiliza un tratamiento contra el cáncer en investigación dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

Criterios para la fase concomitante Ribociclib y Radioterapia Criterios de inclusión

1. Paciente registrado en la fase de estudio-selección;
2. Paciente que recibe, durante la fase de registro, 3 ciclos de Ribociclib a 600 mg sin disminución de dosis;
3. Tener un estado funcional de 0 a 2 en la escala de rendimiento ECOG;
4. No operable de inmediato (estadio de la enfermedad, comorbilidades o rechazo de la cirugía) con el tumor en su lugar;
5. Enfermedad medible basada en RECIST 1.1;

6. Demostrar funciones adecuadas de los órganos:

   1. Hemoglobina > 9 g/dL;
   2. Recuento absoluto de neutrófilos > 1,5 G/L;
   3. plaquetas > 100 g/l;
   4. INR ≤1.5 (a menos que el paciente esté recibiendo anticoagulantes y el INR esté dentro del rango terapéutico de uso previsto para ese anticoagulante dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio);
   5. Bilirrubina sérica total <LSN; o bilirrubina total ≤ 3,0 × LSN o bilirrubina directa ≤ 1,5 × LSN; en pacientes con síndrome de Gilbert bien documentado;
   6. AST y ALT
   7. Fosfatasa alcalina < 2,5 x LSN
   8. Aclaramiento de creatinina calculado > 30 ml/min utilizando la fórmula MDRD;

   9. El paciente debe tener los siguientes valores de laboratorio dentro de los límites normales o corregidos dentro de los límites normales con suplementos (el valor de laboratorio local debe documentarse dentro de los límites normales después de la corrección) antes de la inclusión:

      • Potasio
      • Magnesio
      • Calcio total (corregido por albúmina sérica);

7. Valores estándar de ECG de 12 derivaciones definidos como la media de los ECG triplicados

   • Intervalo QTcF en la selección < 450 mseg (intervalo QT usando la corrección de Fridericia)
   • Frecuencia cardíaca media en reposo 50-90 lpm (determinada a partir del ECG) Indicación de tratamiento con hormonoterapia y radioterapia hipofraccionada;
8. Pacientes que hayan tomado conocimiento de la hoja de información y hayan firmado el consentimiento informado;
9. Pacientes cubiertos por seguro médico.
10. Debe poder tragar ribociclib;
11. Los sujetos deben poder comunicarse con el investigador y cumplir con los requisitos de los procedimientos del estudio;
12. Debe estar dispuesto a permanecer en el sitio clínico según lo requiera el protocolo.

Criterio de exclusión

1. Paciente elegible para cirugía de resección después de 3 ciclos de Ribociclib;
2. Paciente elegible para quimioterapia neoadyuvante;
3. cáncer de mama bilateral concomitante;
4. Neoplasia maligna adicional conocida. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel o el cáncer de cuello uterino in situ que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa;
5. Contraindicación para terapia hormonal, Ribobociblib o radioterapia;

6. El paciente tiene cualquier otra afección médica grave y/o no controlada concurrente que, a juicio del investigador, causaría riesgos de seguridad inaceptables, contraindicaría la participación del paciente en el estudio clínico o comprometería el cumplimiento del protocolo: (p. ej., pancreatitis crónica, hepatitis activa crónica, infecciones fúngicas, bacterianas o virales no tratadas o no controladas, etc.)

   • Enfermedad cardiaca clínicamente significativa, no controlada y/o anormalidad de la repolarización cardiaca, incluyendo cualquiera de los siguientes:
   • Antecedentes documentados de infarto de miocardio (IM), angina de pecho, pericarditis sintomática o injerto de derivación de arteria coronaria (CABG) dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio
   • Miocardiopatía documentada
   • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 % según lo determinado por exploración de adquisición múltiple sincronizada (MUGA) o ecocardiograma (ECHO)
   • Síndrome de QT prolongado o antecedentes familiares de muerte súbita idiopática o síndrome de QT prolongado congénito, o cualquiera de los siguientes:
   • Factores de riesgo de Torsades de Pointe (TdP) que incluyen hipocalcemia, hipopotasemia o hipomagnesemia no corregidas, antecedentes de insuficiencia cardíaca o antecedentes de bradicardia clínicamente significativa/sintomática
   • Medicamentos concomitantes con un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT y/o que se sabe que causan Torsades de Pointe que no se pueden suspender o reemplazar con medicamentos alternativos seguros (p. ej., dentro de las 5 vidas medias o 7 días antes de comenzar con el fármaco del estudio)
   • Incapacidad para determinar el intervalo QTcF
   • Arritmias cardíacas clínicamente significativas (p. ej., taquicardia ventricular), bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo AV de alto grado (p. ej., bloqueo bifascicular, Mobitz tipo II y bloqueo AV de tercer grado)
   • Presión arterial sistólica (PAS) >160 o
7. demencia severa;
8. Pacientes incapaces de expresar su consentimiento;

9. Personas vulnerables definidas por el artículo L1121-5 - 8:

   1. Mujeres embarazadas, parturientas o lactantes, personas privadas de libertad por decisión judicial o administrativa, personas hospitalizadas sin su consentimiento en virtud de los artículos L. 3212-1 y L. 3213-1 y que no estén sujetas a la disposiciones del artículo L. 1121-8;
   2. Las personas ingresadas en un establecimiento social o de salud por motivos distintos de la investigación;
   3. Mayores de edad sujetos a orden judicial de protección o incapaces de prestar su consentimiento.
10. Inscripción simultánea en otro ensayo clínico utilizando un tratamiento contra el cáncer en investigación.