Studio per determinare la sicurezza e l'efficacia di Ribociclib in combinazione con terapia ormonale e radioterapia ipofrazionata nel carcinoma mammario, con recettori ormonali positivi e stato HER2 negativo, in pazienti anziani di nuova diagnosi, non operabili immediatamente (CALHYS) (CALHYS)

Criteri per la fase di registrazione Criteri di inclusione

1. Il consenso informato scritto deve essere ottenuto prima di qualsiasi procedura di screening;
2. Donne ≥ 70 anni al momento della firma del consenso informato;
3. Avere uno stato delle prestazioni da 0 a 2 sulla scala delle prestazioni ECOG;
4. Nuova diagnosi di carcinoma mammario unilaterale non metastatico;
5. Diagnosi istologica di carcinoma mammario invasivo, recettori ormonali positivi, stato HER2 Negativo definito come test di ibridazione in situ negativo o stato IHC di 0, 1+ o 2+. Se IHC è 2+, è richiesto un test di ibridazione in situ negativo (FISH, CISH o SISH) dai test di laboratorio locali e basato sul campione di tessuto analizzato più di recente;
6. Non immediatamente operabile (stadio di malattia, comorbilità o rifiuto dell'intervento chirurgico) con tumore in sede;
7. Malattia misurabile basata su RECIST 1.1 (una lesione in un sito precedentemente irradiato può essere conteggiata come lesione target solo se vi è un chiaro segno di progressione dopo l'irradiazione).

8. Dimostrare adeguate funzioni degli organi:

   1. Emoglobina > 9 g/dL;
   2. Conta assoluta dei neutrofili > 1,5 G/L;
   3. Piastrine > 100 G/L;
   4. INR ≤1,5 ​​(a meno che il paziente non stia assumendo anticoagulanti e l'INR rientri nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto per quell'anticoagulante entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio);
   5. Bilirubina sierica totale < ULN; o bilirubina totale ≤ 3,0 × ULN o bilirubina diretta ≤ 1,5 × ULN in pazienti con sindrome di Gilbert ben documentata
   6. AST e ALT < 2,5 x ULN;
   7. Fosfatasi alcalina < 2,5 x ULN
   8. Clearance della creatinina calcolata > 30 ml/min utilizzando la formula MDRD;

   9. Il paziente deve avere i seguenti valori di laboratorio entro i limiti normali o corretti entro i limiti normali con supplementi (il valore di laboratorio locale deve essere documentato entro i limiti normali dopo la correzione) prima della registrazione:

      • Potassio
      • Magnesio
      • Calcio totale (corretto per l'albumina sierica);

9. Valori ECG standard a 12 derivazioni definiti come media degli ECG triplicati

   • Intervallo QTcF allo screening < 450 msec (intervallo QT utilizzando la correzione di Fridericia)
   • Frequenza cardiaca media a riposo 50-90 bpm (determinata dall'ECG)
10. Indicazione del trattamento con terapia ormonale e radioterapia ipofrazionata;
11. Pazienti che hanno preso visione del foglio informativo e hanno firmato il consenso informato;
12. Pazienti coperti da assicurazione medica.
13. Deve essere in grado di deglutire ribociclib;
14. I soggetti devono essere in grado di comunicare con lo sperimentatore e rispettare i requisiti delle procedure dello studio;
15. Deve essere disposto a rimanere nel sito clinico come richiesto dal protocollo.

Criteri di esclusione

1. Paziente idoneo all'intervento chirurgico di resezione e ha accettato di procedere con l'intervento;
2. Paziente idoneo alla chemioterapia neoadiuvante;
3. Paziente con metastasi a distanza di carcinoma mammario oltre i linfonodi regionali (stadio IV secondo AJCC 8a edizione);
4. Concomitante carcinoma mammario bilaterale;
5. Trattamento precedente, nei 2 anni prima dell'inclusione, mediante chemioterapia, terapia ormonale, chirurgia toracica o radioterapia per un tumore maligno;
6. Tumore nel territorio precedentemente irradiato;
7. Il paziente ha ricevuto qualsiasi inibitore CDK4/6;
8. Paziente con nota ipersensibilità ad uno qualsiasi degli eccipienti di Ribociclib e/o terapia ormonale (ad es. rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi, malassorbimento di glucosio-galattosio e allergia alla soia);
9. Malignità aggiuntiva nota. Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle o il cancro cervicale in situ che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa;
10. Controindicazione per terapia ormonale, Ribociclib o radioterapia;
11. Demenza grave;
12. - Il paziente ha subito un intervento chirurgico importante nei 14 giorni precedenti l'inizio del farmaco in studio o non si è ripreso dai principali effetti collaterali.

13. Il paziente presenta qualsiasi altra condizione medica concomitante grave e/o incontrollata che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe causare rischi inaccettabili per la sicurezza, controindicare la partecipazione del paziente allo studio clinico o compromettere la conformità al protocollo: (ad es. pancreatite cronica, epatite cronica attiva, infezioni fungine, batteriche o virali non trattate o non controllate, ecc.)

    • Cardiopatia clinicamente significativa, incontrollata e/o anomalia della ripolarizzazione cardiaca, inclusa una delle seguenti:
    • Anamnesi di infarto del miocardio (IM), angina pectoris, pericardite sintomatica o bypass coronarico (CABG) documentati nei 6 mesi precedenti l'ingresso nello studio
    • Cardiomiopatia documentata
    • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50% come determinato dalla scansione MUGA (Multiple Gated Acquisition) o dall'ecocardiogramma (ECHO)
    • Sindrome del QT lungo o storia familiare di morte improvvisa idiopatica o sindrome del QT lungo congenita, o una qualsiasi delle seguenti:
    • Fattori di rischio per torsioni di punta (TdP) tra cui ipocalcemia non corretta, ipokaliemia o ipomagnesiemia, anamnesi di insufficienza cardiaca o anamnesi di bradicardia clinicamente significativa/sintomatica
    • Farmaci concomitanti con un rischio noto di prolungare l'intervallo QT e/o noti per causare torsioni di punta che non possono essere interrotti o sostituiti da farmaci alternativi sicuri (ad esempio, entro 5 emivite o 7 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio)
    • Incapacità di determinare l'intervallo QTcF
    • Aritmie cardiache clinicamente significative (ad esempio, tachicardia ventricolare), blocco completo di branca sinistra, blocco AV di alto grado (ad esempio, blocco bifascicolare, blocco AV di tipo Mobitz II e di terzo grado)
    • Pressione sanguigna sistolica (SBP) >160 o

14. Il paziente sta attualmente ricevendo una delle seguenti sostanze entro 7 giorni prima della randomizzazione:

    1. Farmaci concomitanti, integratori a base di erbe e/o frutta (ad es. pompelmo, pomelo, carambola, arance di Siviglia) e i loro succhi noti come forti inibitori o induttori del CYP3A4/5;
    2. Farmaci che hanno una finestra terapeutica ristretta e sono prevalentemente metabolizzati attraverso il CYP3A4/5;

15. Persone vulnerabili come definite dall'articolo L1121-5 - 8:

    1. Le donne incinte, le donne in travaglio o che allattano, le persone private della libertà per decisione giudiziaria o amministrativa, le persone ricoverate senza il loro consenso in virtù degli articoli L. 3212-1 e L. 3213-1 e che non sono soggette alla disposizioni dell'articolo L. 1121-8
    2. Persone ricoverate in una struttura socio-sanitaria per motivi diversi dalla ricerca;
    3. Adulti soggetti a un ordine di protezione legale o impossibilitati a prestare il proprio consenso.
16. Iscrizione concomitante a un altro studio clinico che utilizza un trattamento antitumorale sperimentale entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.

Criteri per la fase concomitante di Ribociclib e Radioterapia Criteri di inclusione

1. Paziente registrato nella fase di screening dello studio;
2. Paziente che ha ricevuto, in fase di registrazione, 3 cicli di Ribociclib a 600mg senza riduzione di dose;
3. Avere uno stato delle prestazioni da 0 a 2 sulla scala delle prestazioni ECOG;
4. Non immediatamente operabile (stadio di malattia, comorbilità o rifiuto dell'intervento chirurgico) con tumore in sede;
5. Malattia misurabile basata su RECIST 1.1;

6. Dimostrare adeguate funzioni degli organi:

   1. Emoglobina > 9 g/dL;
   2. Conta assoluta dei neutrofili > 1,5 G/L;
   3. Piastrine > 100 G/L;
   4. INR ≤1,5 ​​(a meno che il paziente non stia assumendo anticoagulanti e l'INR rientri nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto per quell'anticoagulante entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio);
   5. Bilirubina sierica totale < ULN; o bilirubina totale ≤ 3,0 × ULN o bilirubina diretta ≤ 1,5 × ULN; in pazienti con sindrome di Gilbert ben documentata;
   6. AST e ALT
   7. Fosfatasi alcalina < 2,5 x ULN
   8. Clearance della creatinina calcolata > 30 ml/min utilizzando la formula MDRD;

   9. Il paziente deve avere i seguenti valori di laboratorio entro i limiti normali o corretti entro i limiti normali con supplementi (il valore di laboratorio locale deve essere documentato entro i limiti normali dopo la correzione) prima dell'inclusione:

      • Potassio
      • Magnesio
      • Calcio totale (corretto per l'albumina sierica);

7. Valori ECG standard a 12 derivazioni definiti come media degli ECG triplicati

   • Intervallo QTcF allo screening < 450 msec (intervallo QT utilizzando la correzione di Fridericia)
   • Frequenza cardiaca media a riposo 50-90 bpm (determinata dall'ECG)Indicazione del trattamento con terapia ormonale e radioterapia ipofrazionata;
8. Pazienti che hanno preso visione del foglio informativo e hanno firmato il consenso informato;
9. Pazienti coperti da assicurazione medica.
10. Deve essere in grado di deglutire ribociclib;
11. I soggetti devono essere in grado di comunicare con lo sperimentatore e rispettare i requisiti delle procedure dello studio;
12. Deve essere disposto a rimanere nel sito clinico come richiesto dal protocollo.

Criteri di esclusione

1. Paziente idonea alla chirurgia di resezione dopo 3 cicli di Ribociclib;
2. Paziente idoneo alla chemioterapia neoadiuvante;
3. Concomitante carcinoma mammario bilaterale;
4. Malignità aggiuntiva nota. Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle o il cancro cervicale in situ che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa;
5. Controindicazione per terapia ormonale, Ribobociblib o radioterapia;

6. Il paziente presenta qualsiasi altra condizione medica concomitante grave e/o incontrollata che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe causare rischi inaccettabili per la sicurezza, controindicare la partecipazione del paziente allo studio clinico o compromettere la conformità al protocollo: (ad es. pancreatite cronica, epatite cronica attiva, infezioni fungine, batteriche o virali non trattate o non controllate, ecc.)

   • Cardiopatia clinicamente significativa, incontrollata e/o anomalia della ripolarizzazione cardiaca, inclusa una delle seguenti:
   • Anamnesi di infarto del miocardio (IM), angina pectoris, pericardite sintomatica o bypass coronarico (CABG) documentati nei 6 mesi precedenti l'ingresso nello studio
   • Cardiomiopatia documentata
   • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50% come determinato dalla scansione MUGA (Multiple Gated Acquisition) o dall'ecocardiogramma (ECHO)
   • Sindrome del QT lungo o storia familiare di morte improvvisa idiopatica o sindrome del QT lungo congenita, o una qualsiasi delle seguenti:
   • Fattori di rischio per torsioni di punta (TdP) tra cui ipocalcemia non corretta, ipokaliemia o ipomagnesiemia, anamnesi di insufficienza cardiaca o anamnesi di bradicardia clinicamente significativa/sintomatica
   • Farmaci concomitanti con un rischio noto di prolungare l'intervallo QT e/o noti per causare torsioni di punta che non possono essere interrotti o sostituiti da farmaci alternativi sicuri (ad esempio, entro 5 emivite o 7 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio)
   • Incapacità di determinare l'intervallo QTcF
   • Aritmie cardiache clinicamente significative (ad esempio, tachicardia ventricolare), blocco completo di branca sinistra, blocco AV di alto grado (ad esempio, blocco bifascicolare, blocco AV di tipo Mobitz II e di terzo grado)
   • Pressione sanguigna sistolica (SBP) >160 o
7. Demenza grave;
8. Pazienti impossibilitati ad esprimere il proprio consenso;

9. Persone vulnerabili come definite dall'articolo L1121-5 - 8:

   1. Le donne incinte, le donne in travaglio o che allattano, le persone private della libertà per decisione giudiziaria o amministrativa, le persone ricoverate senza il loro consenso in virtù degli articoli L. 3212-1 e L. 3213-1 e che non sono soggette alla disposizioni dell'articolo L. 1121-8;
   2. Persone ricoverate in una struttura socio-sanitaria per motivi diversi dalla ricerca;
   3. Adulti soggetti a un ordine di protezione legale o impossibilitati a prestare il proprio consenso.
10. Iscrizione simultanea a un altro studio clinico che utilizza un trattamento antitumorale sperimentale.