Estudo para Determinar a Segurança e Eficácia de Ribociclibe em Combinação com Terapia Hormonal e Radioterapia Hipofracionada em Câncer de Mama, com Receptores Hormonais Positivos e Status HER2 Negativo, em Paciente Idoso Recentemente Diagnosticado, Não Imediatamente Operável (CALHYS) (CALHYS)

Critérios para a fase de inscrição Critérios de inclusão

1. O consentimento informado por escrito deve ser obtido antes de qualquer procedimento de triagem;
2. Mulheres ≥ 70 anos à data da assinatura do consentimento informado;
3. Ter um status de desempenho de 0 a 2 na Escala de Desempenho ECOG;
4. Recém-diagnosticado para câncer de mama unilateral não metastático;
5. Diagnóstico histológico de carcinoma mamário invasivo, receptores hormonais positivos, status HER2 Negativo definido como um teste de hibridização in situ negativo ou um status IHC de 0, 1+ ou 2+. Se o IHC for 2+, um teste de hibridação in situ negativo (FISH, CISH ou SISH) é exigido por testes laboratoriais locais e com base na amostra de tecido analisada mais recentemente;
6. Não imediatamente operável (estágio da doença, comorbidades ou recusa da cirurgia) com tumor localizado;
7. Doença mensurável com base no RECIST 1.1 (uma lesão em um local previamente irradiado só pode ser contada como uma lesão-alvo se houver um sinal claro de progressão desde a irradiação).

8. Demonstrar funções de órgãos adequadas:

   1. Hemoglobina > 9 g/dL;
   2. Contagem absoluta de neutrófilos > 1,5 G/L;
   3. Plaquetas > 100 G/L;
   4. INR ≤1,5 ​​(a menos que o paciente esteja recebendo anticoagulantes e o INR esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido para esse anticoagulante dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo);
   5. Bilirrubina sérica total < LSN; ou bilirrubina total ≤ 3,0 × LSN ou bilirrubina direta ≤ 1,5 × LSN em pacientes com síndrome de Gilbert bem documentada
   6. AST e ALT < 2,5 x LSN;
   7. Fosfatase Alcalina < 2,5 x LSN
   8. Clearance de creatinina calculado > 30 ml/min usando a fórmula MDRD;

   9. O paciente deve ter os seguintes valores laboratoriais dentro dos limites normais ou corrigidos dentro dos limites normais com suplementos (o valor laboratorial local deve ser documentado dentro dos limites normais após a correção) antes do registro:

      • Potássio
      • Magnésio
      • Cálcio Total (corrigido para albumina sérica);

9. Valores padrão de ECG de 12 derivações definidos como a média dos ECGs triplicados

   • Intervalo QTcF na triagem < 450 ms (intervalo QT usando a correção de Fridericia)
   • Frequência cardíaca média em repouso 50-90 bpm (determinada a partir do ECG)
10. Indicação de tratamento com hormonioterapia e radioterapia hipofracionada;
11. Pacientes que tomaram conhecimento da folha de informações e assinaram o consentimento informado;
12. Pacientes cobertos por seguro médico.
13. Deve ser capaz de engolir ribociclibe;
14. Os participantes devem ser capazes de se comunicar com o investigador e cumprir os requisitos dos procedimentos do estudo;
15. Deve estar disposto a permanecer no local clínico conforme exigido pelo protocolo.

Critério de exclusão

1. Paciente elegível para cirurgia de ressecção e concordou em prosseguir com a cirurgia;
2. Paciente elegível para quimioterapia neoadjuvante;
3. Paciente com metástases distantes de câncer de mama além dos linfonodos regionais (estágio IV de acordo com AJCC 8ª edição);
4. Câncer de mama bilateral concomitante;
5. Tratamento prévio, nos 2 anos anteriores à inclusão, por quimioterapia, hormonioterapia, cirurgia torácica ou radioterapia para tumor maligno;
6. Tumor em território previamente irradiado;
7. O paciente recebeu qualquer inibidor de CDK4/6;
8. Paciente com hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos excipientes de Ribociclibe e/ou terapia hormonal (p. problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de Lapp lactase, má absorção de glicose-galactose e alergia à soja);
9. Malignidade adicional conhecida. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele ou câncer cervical in situ submetido a terapia potencialmente curativa;
10. Contra-indicação para terapia hormonal , Ribociclibe ou radioterapia;
11. Demência grave;
12. O paciente passou por uma cirurgia de grande porte 14 dias antes de iniciar o medicamento do estudo ou não se recuperou dos principais efeitos colaterais.

13. O paciente tem qualquer outra condição médica grave e/ou não controlada concomitante que possa, na opinião do investigador, causar riscos de segurança inaceitáveis, contraindicar a participação do paciente no estudo clínico ou comprometer a conformidade com o protocolo: (por exemplo, pancreatite crônica, hepatite crônica ativa, infecções fúngicas, bacterianas ou virais não tratadas ou não controladas, etc.)

    • Doença cardíaca descontrolada clinicamente significativa e/ou anormalidade da repolarização cardíaca, incluindo qualquer um dos seguintes:
    • História documentada de infarto do miocárdio (IM), angina pectoris, pericardite sintomática ou enxerto de revascularização do miocárdio (CABG) dentro de 6 meses antes da entrada no estudo
    • Cardiomiopatia documentada
    • Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (LVEF) < 50% conforme determinado por varredura de Aquisição Gated Múltipla (MUGA) ou ecocardiograma (ECO)
    • Síndrome do QT longo ou história familiar de morte súbita idiopática ou síndrome do QT longo congênito, ou qualquer um dos seguintes:
    • Fatores de risco para Torsades de Pointe (TdP), incluindo hipocalcemia não corrigida, hipocalemia ou hipomagnesemia, história de insuficiência cardíaca ou história de bradicardia clinicamente significativa/sintomática
    • Medicação(ões) concomitante(s) com risco conhecido de prolongar o intervalo QT e/ou conhecido por causar Torsades de Pointe que não pode ser descontinuado ou substituído por medicação alternativa segura (por exemplo, dentro de 5 meias-vidas ou 7 dias antes de iniciar o medicamento do estudo)
    • Incapacidade de determinar o intervalo QTcF
    • Arritmias cardíacas clinicamente significativas (por exemplo, taquicardia ventricular), bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio AV de alto grau (por exemplo, bloqueio bifascicular, Mobitz tipo II e bloqueio AV de terceiro grau)
    • Pressão Arterial Sistólica (PAS) >160 ou

14. O paciente está atualmente recebendo qualquer uma das seguintes substâncias dentro de 7 dias antes da randomização:

    1. Medicamentos concomitantes, suplementos de ervas e/ou frutas (p. toranja, toranja, carambola, laranja de Sevilha) e seus sucos, conhecidos como fortes inibidores ou indutores do CYP3A4/5;
    2. Medicamentos com janela terapêutica estreita e predominantemente metabolizados pelo CYP3A4/5;

15. Pessoas vulneráveis ​​conforme definido pelo artigo L1121-5 - 8:

    1. Mulheres grávidas, mulheres em trabalho de parto ou lactantes, pessoas privadas de liberdade por decisão judicial ou administrativa, pessoas hospitalizadas sem seu consentimento em virtude dos artigos L. 3212-1 e L. 3213-1 e que não estão sujeitas ao disposições do artigo L. 1121-8
    2. Pessoas internadas em estabelecimento social ou de saúde por motivos diversos da investigação;
    3. Adultos sujeitos a medida cautelar ou impossibilitados de dar o seu consentimento.
16. Inscrição simultânea em outro ensaio clínico usando um tratamento anti-câncer experimental dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.

Critérios para a fase concomitante de Ribociclibe e Radioterapia Critérios de inclusão

1. Paciente cadastrado na fase de triagem do estudo;
2. Paciente recebendo, na fase de cadastramento, 3 ciclos de Ribociclibe 600mg sem diminuição da dose;
3. Ter um status de desempenho de 0 a 2 na escala de desempenho ECOG;
4. Não imediatamente operável (estágio da doença, comorbidades ou recusa da cirurgia) com tumor localizado;
5. Doença mensurável baseada em RECIST 1.1;

6. Demonstrar funções de órgãos adequadas:

   1. Hemoglobina > 9 g/dL;
   2. Contagem absoluta de neutrófilos > 1,5 G/L;
   3. Plaquetas > 100 G/L;
   4. INR ≤1,5 ​​(a menos que o paciente esteja recebendo anticoagulantes e o INR esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido para esse anticoagulante dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo);
   5. Bilirrubina sérica total < LSN; ou bilirrubina total ≤ 3,0 × LSN ou bilirrubina direta ≤ 1,5 × LSN; em pacientes com Síndrome de Gilbert bem documentada;
   6. AST e ALT
   7. Fosfatase Alcalina < 2,5 x LSN
   8. Clearance de creatinina calculado > 30 ml/min usando a fórmula MDRD;

   9. O paciente deve ter os seguintes valores laboratoriais dentro dos limites normais ou corrigidos dentro dos limites normais com suplementos (o valor laboratorial local deve ser documentado dentro dos limites normais após a correção) antes da inclusão:

      • Potássio
      • Magnésio
      • Cálcio Total (corrigido para albumina sérica);

7. Valores padrão de ECG de 12 derivações definidos como a média dos ECGs triplicados

   • Intervalo QTcF na triagem < 450 ms (intervalo QT usando a correção de Fridericia)
   • Frequência cardíaca média em repouso 50-90 bpm (determinada pelo ECG) Indicação de tratamento com hormonioterapia e radioterapia hipofracionada;
8. Pacientes que tomaram conhecimento da folha de informações e assinaram o consentimento informado;
9. Pacientes cobertos por seguro médico.
10. Deve ser capaz de engolir ribociclibe;
11. Os participantes devem ser capazes de se comunicar com o investigador e cumprir os requisitos dos procedimentos do estudo;
12. Deve estar disposto a permanecer no local clínico conforme exigido pelo protocolo.

Critério de exclusão

1. Paciente elegível para cirurgia de ressecção após 3 ciclos de Ribociclibe;
2. Paciente elegível para quimioterapia neoadjuvante;
3. Câncer de mama bilateral concomitante;
4. Malignidade adicional conhecida. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele ou câncer cervical in situ submetido a terapia potencialmente curativa;
5. Contra-indicação para terapia hormonal, Ribobociblib ou radioterapia;

6. O paciente tem qualquer outra condição médica grave e/ou não controlada concomitante que possa, na opinião do investigador, causar riscos de segurança inaceitáveis, contraindicar a participação do paciente no estudo clínico ou comprometer a conformidade com o protocolo: (por exemplo, pancreatite crônica, hepatite crônica ativa, infecções fúngicas, bacterianas ou virais não tratadas ou não controladas, etc.)

   • Doença cardíaca descontrolada clinicamente significativa e/ou anormalidade da repolarização cardíaca, incluindo qualquer um dos seguintes:
   • História documentada de infarto do miocárdio (IM), angina pectoris, pericardite sintomática ou enxerto de revascularização do miocárdio (CABG) dentro de 6 meses antes da entrada no estudo
   • Cardiomiopatia documentada
   • Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (LVEF) < 50% conforme determinado por varredura de Aquisição Gated Múltipla (MUGA) ou ecocardiograma (ECO)
   • Síndrome do QT longo ou história familiar de morte súbita idiopática ou síndrome do QT longo congênito, ou qualquer um dos seguintes:
   • Fatores de risco para Torsades de Pointe (TdP), incluindo hipocalcemia não corrigida, hipocalemia ou hipomagnesemia, história de insuficiência cardíaca ou história de bradicardia clinicamente significativa/sintomática
   • Medicação(ões) concomitante(s) com risco conhecido de prolongar o intervalo QT e/ou conhecido por causar Torsades de Pointe que não pode ser descontinuado ou substituído por medicação alternativa segura (por exemplo, dentro de 5 meias-vidas ou 7 dias antes de iniciar o medicamento do estudo)
   • Incapacidade de determinar o intervalo QTcF
   • Arritmias cardíacas clinicamente significativas (por exemplo, taquicardia ventricular), bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio AV de alto grau (por exemplo, bloqueio bifascicular, Mobitz tipo II e bloqueio AV de terceiro grau)
   • Pressão Arterial Sistólica (PAS) >160 ou
7. Demência grave;
8. Pacientes incapazes de expressar seu consentimento;

9. Pessoas vulneráveis ​​conforme definido pelo artigo L1121-5 - 8:

   1. Mulheres grávidas, mulheres em trabalho de parto ou lactantes, pessoas privadas de liberdade por decisão judicial ou administrativa, pessoas hospitalizadas sem seu consentimento em virtude dos artigos L. 3212-1 e L. 3213-1 e que não estão sujeitas ao disposições do artigo L. 1121-8;
   2. Pessoas internadas em estabelecimento social ou de saúde por motivos diversos da investigação;
   3. Adultos sujeitos a medida cautelar ou impossibilitados de dar o seu consentimento.
10. Inscrição simultânea em outro ensaio clínico usando um tratamento anti-câncer em investigação.