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在 DNA 修复基因发生改变的肿瘤患者中研究新生霉素的安全性并确定最佳剂量

2026年7月31日 更新者：National Cancer Institute (NCI)

聚合酶 Theta (POLQ) 抑制剂新霉素在 BRCA 突变体和其他 DNA 损伤修复缺陷实体瘤中的 1 期研究

该 I 期试验测试新生霉素治疗脱氧核糖核酸 (DNA) 修复基因发生改变的癌症患者的安全性、副作用和最佳剂量。 新生霉素是一种抗生素，可以阻断一种叫做 DNA 聚合酶 theta 的蛋白质的活性，这种蛋白质有助于修复随着细胞生长和分裂而受损的 DNA。 无法修复受损 DNA 的癌细胞会死亡。 这种药物可以通过 DNA 修复基因的突变帮助缩小或稳定癌症。

研究概览

地位

招聘中

条件

干预/治疗

详细说明

主要目标：

I. 确定携带同源重组 (HR) 或 DNA 损伤修复 (DDR) 改变的实体瘤患者连续使用新生霉素钠 (novobiocin) 的最大耐受剂量 (MTD) 和推荐的 2 期剂量 (RP2D) 是聚 (ADP) -核糖) 聚合酶 (PARP) 抑制剂天真或耐药。

次要目标：

一、观察和记录抗肿瘤活性。 二。 评估连续新生霉素在携带 HR 或 DDR 改变且未使用 PARP 抑制剂或耐药的实体瘤患者中的安全性和耐受性。

三、 表征在携带 PARP 抑制剂初治或耐药的 HR 或 DDR 改变的实体瘤患者中连续给予新生霉素的药代动力学参数。

四、 使用治疗前和治疗中的活组织检查来表征新生霉素介导的药效学作用，以确定携带 HR 或 DDR 改变且未使用 PARP 抑制剂或耐药的实体瘤患者新生霉素的最低生物学有效剂量。

V. 对每天服用的新生霉素的抗肿瘤活性进行初步评估。

探索目标：

I. 进展前和进展时活检的全外显子组测序 (WES)，以表征肿瘤的 HR 缺陷（已知与 HR 相关的基因中的有害突变/缺失）和基因组变化介导对新生霉素的获得性抗性。

二。治疗前和治疗中活检的核糖核酸测序 (RNAseq)，以及用于基因表达系列分析的进展时间活检，以确定对新生霉素的反应、耐药性和通路适应性的决定因素。

三、 POLQ 信使 (m)RNA 基线水平与临床结果（完全缓解 [CR]、部分缓解 [PR] 或疾病稳定 [SD] 与 [vs] 进展性疾病 [PD]）的相关性。

四、 ATM 免疫组织化学 (IHC) 与 ATM 突变癌症患者临床结果的相关性。

大纲：这是一项剂量递增研究。

患者在每个周期的第 1-28 天每天两次 (BID) 口服新生霉素钠 (PO)。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天重复一次周期。 患者还在基线、第 1 周期的第 15 天和进展时进行肿瘤活检。 患者在基线和每 8 周接受一次医学影像扫描。

完成研究治疗后，每 3-6 个月对患者进行一次随访，持续 2 年。

研究类型

介入性

注册 (估计的)

43

阶段

  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 加拿大
    • Ontario
      • Toronto、Ontario、加拿大、M5G 2M9
        • 主动，不招人
        • University Health Network-Princess Margaret Hospital
  • 美国
    • California
      • Duarte、California、美国、91010
        • 招聘中
        • City of Hope Comprehensive Cancer Center
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Sharonlin Bhardwaj
      • Irvine、California、美国、92612
        • 主动，不招人
        • UCI Health - Chao Family Comprehensive Cancer Center and Ambulatory Care
      • La Jolla、California、美国、92093
        • 招聘中
        • UC San Diego Moores Cancer Center
        • 首席研究员：
          • Shumei Kato
        • 接触：
      • Los Angeles、California、美国、90033
        • 招聘中
        • USC / Norris Comprehensive Cancer Center
        • 接触：
          • Site Public Contact
          • 电话号码：323-865-0451
        • 首席研究员：
          • Varsha Tulpule
      • Los Angeles、California、美国、90033
        • 招聘中
        • Los Angeles General Medical Center
        • 首席研究员：
          • Varsha Tulpule
        • 接触：
      • Orange、California、美国、92868
        • 主动，不招人
        • UC Irvine Health/Chao Family Comprehensive Cancer Center
      • Sacramento、California、美国、95817
        • 主动，不招人
        • University of California Davis Comprehensive Cancer Center
      • San Diego、California、美国、92103
        • 招聘中
        • UC San Diego Medical Center - Hillcrest
        • 首席研究员：
          • Shumei Kato
        • 接触：
    • Illinois
      • Chicago、Illinois、美国、60637
        • 招聘中
        • University of Chicago Comprehensive Cancer Center
        • 首席研究员：
          • Gini F. Fleming
        • 接触：
    • Maryland
      • Bethesda、Maryland、美国、20892
        • 招聘中
        • National Cancer Institute Developmental Therapeutics Clinic
        • 接触：
          • Site Public Contact
          • 电话号码：800-411-1222
        • 首席研究员：
          • A P. Chen
      • Bethesda、Maryland、美国、20892
        • 主动，不招人
        • National Institutes of Health Clinical Center
    • Massachusetts
      • Boston、Massachusetts、美国、02215
        • 招聘中
        • Dana-Farber Cancer Institute
        • 接触：
          • Site Public Contact
          • 电话号码：877-442-3324
        • 首席研究员：
          • Geoffrey I. Shapiro
      • Boston、Massachusetts、美国、02215
        • 招聘中
        • Beth Israel Deaconess Medical Center
        • 接触：
          • Site Public Contact
          • 电话号码：617-667-9925
        • 首席研究员：
          • Gerburg M. Wulf
    • New York
      • Mineola、New York、美国、11501
        • 招聘中
        • NYU Langone Hospital - Long Island
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Nancy Chan
      • New York、New York、美国、10016
        • 招聘中
        • Laura and Isaac Perlmutter Cancer Center at NYU Langone
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Nancy Chan
    • Ohio
      • Columbus、Ohio、美国、43210
        • 招聘中
        • Ohio State University Comprehensive Cancer Center
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • John L. Hays
    • Oklahoma
      • Oklahoma City、Oklahoma、美国、73104
        • 招聘中
        • University of Oklahoma Health Sciences Center
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Debra L. Richardson
    • Utah
      • Salt Lake City、Utah、美国、84112
        • 招聘中
        • Huntsman Cancer Institute/University of Utah
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Vaia Florou
    • Washington
      • Seattle、Washington、美国、98195
        • 招聘中
        • University of Washington Medical Center - Montlake
        • 首席研究员：
          • Michael Schweizer
        • 接触：
          • Site Public Contact
          • 电话号码：800-804-8824
      • Seattle、Washington、美国、98109
        • 招聘中
        • Fred Hutchinson Cancer Center
        • 首席研究员：
          • Michael Schweizer
        • 接触：
          • Site Public Contact
          • 电话号码：800-804-8824
    • Wisconsin
      • Madison、Wisconsin、美国、53792
        • 招聘中
        • University of Wisconsin Carbone Cancer Center - University Hospital
        • 首席研究员：
          • Jeremy Kratz
        • 接触：
      • Madison、Wisconsin、美国、53718
        • 招聘中
        • University of Wisconsin Carbone Cancer Center - Eastpark Medical Center
        • 首席研究员：
          • Jeremy Kratz
        • 接触：

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

描述

纳入标准：

  • 患者必须患有经组织学证实的转移性或不可切除的恶性肿瘤，并且标准治疗或姑息措施不存在或不再有效
  • 患者必须患有经组织学证实的实体瘤，并且在 BRCA1/2、PALB2、RAD51C、RAD51D、ATM、BARD1、BLM、BRIP1、CDK12、FANCA、FANCC、FANCD2、FANCE、FANCF、FANCM、MRE11A、NBN（NBS1）中具有已知的致病突变), RAD50 和 RAD51B 由临床实验室改进修正案 (CLIA) 认证的方法确认。 仅由种系检测定义的改变的患者符合条件
  • 允许任何数量的先前治疗方案。
  • PARP 抑制剂已被批准作为标准治疗的癌症患者必须在参加本研究之前接受过 PARP 抑制剂治疗。 其他患者可能是未接受过 PARP 抑制剂（即从未接受过 PARP 抑制剂）或患有 PARP 抑制剂耐药的疾病（即在接受任何 PARP 抑制剂）
  • 年龄 >=18 岁。 由于目前没有关于在 <18 岁的患者中使用新生霉素的剂量或不良事件数据，因此儿童被排除在本研究之外
  • Eastern Cooperative Oncology Group Performance (ECOG) 表现状态 =< 2 (Karnofsky >= 60%)
  • 中性粒细胞绝对计数 >= 1,500/mcL
  • 白细胞 >= 3,000/mcL
  • 血小板 >= 100,000/mcL
  • 总胆红素 =< 1.5 × 机构正常上限 (ULN)
  • 天冬氨酸转氨酶 (AST)（血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 3 × 机构 ULN
  • 肌酐 <= 1.5 ×机构 ULN 或肾小球滤过率 (GFR) >= 60 mL/min/1.73 m^2（通过慢性肾脏病流行病学 [CKD-EPI] 肾小球滤过率估计）
  • 在 6 个月内接受有效抗逆转录病毒治疗且病毒载量检测不到的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染患者有资格参加该试验
  • 对于有慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染证据的患者，如果有指征，HBV 病毒载量必须在抑制治疗时检测不到
  • 有丙型肝​​炎病毒（HCV）感染史的患者必须经过治疗和治愈。 对于目前正在接受治疗的 HCV 感染患者，如果他们的 HCV 病毒载量无法检测到，则他们符合条件
  • 如果在以中枢神经系统 (CNS) 为导向的治疗后的后续脑成像显示没有进展、稳定和停用类固醇 1 个月的证据，则接受治疗的脑转移患者符合条件
  • 如果患者没有症状并且治疗医师确定不需要立即进行 CNS 特异性治疗并且在第一个治疗周期内不太可能需要，则患有新的或进行性脑转移（活动性脑转移）或软脑膜疾病的患者符合条件
  • 既往或并发恶性肿瘤的患者，其自然史或治疗不会干扰研究方案的安全性或有效性评估，符合本试验的条件
  • 患者应达到纽约心脏协会功能分类 2B 级或更好
  • 患者的肿瘤必须适合活检，并且愿意在两个时间点（治疗前和治疗中）接受活检
  • 新生霉素对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 出于这个原因，也因为聚合酶 theta (POLtheta) 抑制剂有可能致畸，有生育能力的女性和男性必须同意在进入研究之前和为了参与研究的持续时间和新生霉素给药完成后 4 个月。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生
  • 能够理解并愿意签署书面知情同意书。 有合法授权代表 (LAR) 和/或家庭成员的决策能力受损的参与者也有资格

排除标准：

  • 入组前 4 周内（亚硝基脲或丝裂霉素 C 为 6 周）接受过化疗或放疗的患者
  • 由于先前的抗癌治疗（即残留毒性 > 1 级）而未从不良事件中恢复的患者，脱发除外
  • 正在接受任何其他研究药物的患者
  • 归因于与新生霉素相似的化学或生物成分的化合物的过敏反应史
  • 在研究药物首次给药前 14 天内接受已知为乳腺癌耐药蛋白 (BCRP/ABCG2) 和/或有机阴离子转运多肽（OATP1B1 或 OATP1B3）底物的任何药物或物质的患者不符合资格。 由于这些药剂的列表不断变化，因此定期查阅经常更新的医学参考资料非常重要。 作为注册/知情同意程序的一部分，将告知患者与其他药物相互作用的风险，以及如果需要开新药或患者正在考虑使用新的非处方药或草药产品
  • 患有无法控制的并发疾病的患者
  • 孕妇被排除在本研究之外，因为新生霉素是一种 POLtheta 抑制剂，可能具有致畸或流产作用。 由于母亲接受新生霉素治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受新生霉素治疗，则应停止母乳喂养

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：不适用
  • 介入模型：单组作业
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：治疗（Novobiocin钠）
患者连续5天接受Novobiocin钠PO QD，然后每周休息2天。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，治疗每28天重复一次。 在整个试验过程中，患者还进行肿瘤活检，医学成像扫描以及血液样本的收集。
程序：生物样本采集
进行血液样本采集
其他名称：
  • 生物样本采集
  • 收集的生物样本
  • 标本采集
  • 样本收集
生物：新生霉素钠
给定采购订单
程序：活检程序
进行肿瘤活检
其他名称：
  • Bx
  • 活组织检查类型
  • 活检
程序：诊断成像测试
进行医学成像扫描
其他名称：
  • 医学影像
  • 诊断成像

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
新生霉素连续给药的最大耐受剂量 (MTD) 和推荐的 2 期剂量
大体时间：长达 2 年
MTD 将被确定为毒性率的等渗估计最接近目标毒性率的剂量。 使用不良事件通用术语标准 5.0 版评分的标准血液学和非血液学参数将用于定义剂量限制毒性。
长达 2 年

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
放射学反应
大体时间：长达2年
放射学反应将通过实体瘤版本1.1标准的反应评估标准评估，并将分级为完全反应（CR），部分反应（PR），稳定疾病（SD）和进行性疾病。
长达2年
回应率
大体时间：长达2年
响应率（CR + PR）将以频率和百分比的总结，剂量水平。
长达2年
临床福利率
大体时间：长达2年
临床福利率（CR + PR + SD> 24周）将以频率和百分比的总结，剂量水平。
长达2年
无进展生存
大体时间：从研究入学到鉴定疾病进展或死亡，评估长达2年
将通过剂量水平使用Kaplan-Meier曲线来汇总（对于具有足够样本量的剂量水平以允许估计）。
从研究入学到鉴定疾病进展或死亡，评估长达2年
响应持续时间
大体时间：长达2年
响应持续时间将在范围内报告。
长达2年
生物有效性
大体时间：长达2年
生物学有效性将被定义为在治疗前活检中，对聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂抗抑制剂抑制剂的rad51-coci阳性细胞（> 5焦点/核）的百分比从= <10％= <10％到> = 30％。 与治疗前的活检相比，在治疗中，生物学上有效的剂量将是诱导γ-H2AX增加的剂量。
长达2年
新生霉素的血浆浓度
大体时间：第 1 周期的第 1 和 17 天（治疗前和治疗后 0.5、1、2、4、6、8 和 24 小时）以及第 2 周期的第 2 和 25 天（给药前和治疗后 24 小时）
将使用液相色谱法和串联质谱法进行定量测量，以获得标准药代动力学参数。
第 1 周期的第 1 和 17 天（治疗前和治疗后 0.5、1、2、4、6、8 和 24 小时）以及第 2 周期的第 2 和 25 天（给药前和治疗后 24 小时）

其他结果措施

结果测量
措施说明
大体时间
POLQ Messenger核糖核酸水平（mRNA）
大体时间：长达2年
其他药效数据将使用描述性统计数据捕获。 以探索性的方式，将分析基线POLQ mRNA水平与临床结果之间的相关性。
长达2年
ATM免疫组织化学（IHC）
大体时间：长达2年
其他药效数据将使用描述性统计数据捕获。 以探索性的方式，将分析ATM IHC与基因组改变之间的相关性。
长达2年

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

National Cancer Institute (NCI)

调查人员

  • 首席研究员：Geoffrey I Shapiro、Dana-Farber - Harvard Cancer Center LAO

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2023年7月6日

初级完成 (估计的)

2028年7月1日

研究完成 (估计的)

2028年7月1日

研究注册日期

首次提交

2023年1月14日

首先提交符合 QC 标准的

2023年1月14日

首次发布 (实际的)

2023年1月18日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2026年8月3日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2026年7月31日

最后验证

2026年7月1日

更多信息

与本研究相关的术语

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • NCI-2022-06608 (注册表标识符：CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
  • UM1CA186709 (美国 NIH 拨款/合同)
  • 10528 (其他标识符：CTEP)
  • DF/HCC 23-235

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

是的

IPD 计划说明

NCI 致力于根据 NIH 政策共享数据。 有关如何共享临床试验数据的更多详细信息，请访问 NIH 数据共享政策页面的链接。

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.

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