Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Studium bezpečnosti a stanovení optimální dávky novobiocinu u pacientů s nádory, které mají změny v genech pro opravu DNA

12. května 2026 aktualizováno: National Cancer Institute (NCI)

Fáze 1 studie inhibitoru polymerázy theta (POLQ) Novobiocinu u BRCA-mutantů a jiných pevných nádorů s nedostatkem opravy poškození DNA

Tato studie fáze I testuje bezpečnost, vedlejší účinky a nejlepší dávku novobiocinu při léčbě pacientů s rakovinou se změnami v reparačních genech deoxyribonukleové kyseliny (DNA). Novobiocin je antibiotikum, které blokuje aktivitu proteinu zvaného DNA polymeráza theta, který pomáhá opravit DNA, která se poškodila při růstu a dělení buněk. Rakovinové buňky, které nedokážou opravit svou poškozenou DNA, umírají. Tento lék může pomoci zmenšit nebo stabilizovat rakovinu s mutací v genech pro opravu DNA.

Přehled studie

Detailní popis

PRVNÍ CÍL:

I. Stanovit maximální tolerovanou dávku (MTD) a doporučenou dávku 2. fáze (RP2D) kontinuálního novobiocinu sodného (novobiocin) u pacientů se solidními nádory nesoucími homologní rekombinaci (HR) nebo změny poškození DNA (DDR), které jsou poly (ADP) -ribóza) polymeráza (PARP) inhibitor-naivní nebo rezistentní.

DRUHÉ CÍLE:

I. Pozorovat a zaznamenávat protinádorovou aktivitu. II. Vyhodnotit bezpečnost a snášenlivost kontinuálního novobiocinu u pacientů se solidními nádory nesoucími změny HR nebo DDR, které dosud nebyly inhibitory PARP nebo jsou rezistentní.

III. Charakterizovat farmakokinetické parametry kontinuálního podávání novobiocinu u pacientů se solidními nádory nesoucími změny HR nebo DDR, které dosud nebyly inhibitory PARP nebo jsou rezistentní.

IV. Stanovit minimálně biologicky účinnou dávku novobiocinu u pacientů se solidními nádory nesoucími změny HR nebo DDR, které dosud nebyly inhibitory PARP nebo jsou rezistentní, pomocí biopsií před léčbou a během léčby k charakterizaci farmakodynamických účinků zprostředkovaných novobiocinem.

V. Provést předběžné hodnocení protinádorové aktivity novobiocinu podávaného denně.

PRŮZKUMNÉ CÍLE:

I. Sekvenování celého exomu (WES) pre- a time-of-progression biopsií pro charakterizaci nádorů pro deficit HR (zhoubné mutace/delece v genech, o kterých je známo, že se podílejí na HR) a genomové změny zprostředkovávající získanou rezistenci k novobiocinu.

II. Sekvenování ribonukleové kyseliny (RNAseq) na biopsiích před a po léčbě, stejně jako biopsie s časem progrese pro sériovou analýzu genové exprese k identifikaci determinantů odpovědi, rezistence a adaptace dráhy na novobiocin.

III. Korelace výchozí hladiny POLQ messenger (m)RNA s klinickým výsledkem (kompletní odpověď [CR], částečná odpověď [PR] nebo stabilní onemocnění [SD] versus [vs.] progresivní onemocnění [PD]).

IV. Korelace ATM imunohistochemie (IHC) s klinickým výsledkem u pacientů s ATM-mutantními karcinomy.

PŘEHLED: Toto je studie eskalace dávky.

Pacienti dostávají novobiocin sodný perorálně (PO) dvakrát denně (BID) ve dnech 1-28 každého cyklu. Cykly se opakují každých 28 dní v nepřítomnosti progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Pacienti také podstoupí biopsii nádoru na začátku, 15. den cyklu 1 a v době progrese. Pacienti podstupují lékařská zobrazovací vyšetření na začátku a každých 8 týdnů.

Po ukončení studijní léčby jsou pacienti sledováni každých 3–6 měsíců po dobu 2 let.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Odhadovaný)

43

Fáze

  • Fáze 1

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní místa

    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Kanada, M5G 2M9
        • Aktivní, ne nábor
        • University Health Network-Princess Margaret Hospital
    • California
      • Duarte, California, Spojené státy, 91010
        • Nábor
        • City of Hope Comprehensive Cancer Center
        • Kontakt:
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Sharonlin Bhardwaj
      • Irvine, California, Spojené státy, 92612
        • Nábor
        • UCI Health - Chao Family Comprehensive Cancer Center and Ambulatory Care
        • Kontakt:
          • Site Public Contact
          • Telefonní číslo: 877-827-8839
          • E-mail: ucstudy@uci.edu
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Jennifer B. Valerin
      • La Jolla, California, Spojené státy, 92093
        • Nábor
        • UC San Diego Moores Cancer Center
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Shumei Kato
        • Kontakt:
      • Los Angeles, California, Spojené státy, 90033
        • Nábor
        • USC / Norris Comprehensive Cancer Center
        • Kontakt:
          • Site Public Contact
          • Telefonní číslo: 323-865-0451
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Varsha Tulpule
      • Los Angeles, California, Spojené státy, 90033
        • Nábor
        • Los Angeles General Medical Center
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Varsha Tulpule
        • Kontakt:
      • Orange, California, Spojené státy, 92868
        • Nábor
        • UC Irvine Health/Chao Family Comprehensive Cancer Center
        • Kontakt:
          • Site Public Contact
          • Telefonní číslo: 877-827-8839
          • E-mail: ucstudy@uci.edu
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Jennifer B. Valerin
      • Sacramento, California, Spojené státy, 95817
        • Nábor
        • University of California Davis Comprehensive Cancer Center
        • Kontakt:
          • Site Public Contact
          • Telefonní číslo: 916-734-3089
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Nancy T. Nguyen
      • San Diego, California, Spojené státy, 92103
        • Nábor
        • UC San Diego Medical Center - Hillcrest
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Shumei Kato
        • Kontakt:
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Spojené státy, 60637
        • Nábor
        • University of Chicago Comprehensive Cancer Center
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Gini F. Fleming
        • Kontakt:
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Spojené státy, 20892
        • Nábor
        • National Cancer Institute Developmental Therapeutics Clinic
        • Kontakt:
          • Site Public Contact
          • Telefonní číslo: 800-411-1222
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • A P. Chen
      • Bethesda, Maryland, Spojené státy, 20892
        • Aktivní, ne nábor
        • National Institutes of Health Clinical Center
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Spojené státy, 02215
        • Nábor
        • Dana-Farber Cancer Institute
        • Kontakt:
          • Site Public Contact
          • Telefonní číslo: 877-442-3324
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Geoffrey I. Shapiro
      • Boston, Massachusetts, Spojené státy, 02215
        • Nábor
        • Beth Israel Deaconess Medical Center
        • Kontakt:
          • Site Public Contact
          • Telefonní číslo: 617-667-9925
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Gerburg M. Wulf
    • New York
      • Mineola, New York, Spojené státy, 11501
        • Nábor
        • NYU Langone Hospital - Long Island
        • Kontakt:
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Nancy Chan
      • New York, New York, Spojené státy, 10016
        • Nábor
        • Laura and Isaac Perlmutter Cancer Center at NYU Langone
        • Kontakt:
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Nancy Chan
    • Ohio
      • Columbus, Ohio, Spojené státy, 43210
        • Nábor
        • Ohio State University Comprehensive Cancer Center
        • Kontakt:
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • John L. Hays
    • Oklahoma
      • Oklahoma City, Oklahoma, Spojené státy, 73104
        • Nábor
        • University of Oklahoma Health Sciences Center
        • Kontakt:
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Debra L. Richardson
    • Utah
      • Salt Lake City, Utah, Spojené státy, 84112
        • Nábor
        • Huntsman Cancer Institute/University of Utah
        • Kontakt:
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Vaia Florou
    • Washington
      • Seattle, Washington, Spojené státy, 98195
        • Nábor
        • University of Washington Medical Center - Montlake
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Michael Schweizer
        • Kontakt:
          • Site Public Contact
          • Telefonní číslo: 800-804-8824
      • Seattle, Washington, Spojené státy, 98109
        • Nábor
        • Fred Hutchinson Cancer Center
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Michael Schweizer
        • Kontakt:
          • Site Public Contact
          • Telefonní číslo: 800-804-8824
    • Wisconsin
      • Madison, Wisconsin, Spojené státy, 53792
        • Nábor
        • University of Wisconsin Carbone Cancer Center - University Hospital
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Jeremy Kratz
        • Kontakt:
      • Madison, Wisconsin, Spojené státy, 53718
        • Nábor
        • University of Wisconsin Carbone Cancer Center - Eastpark Medical Center
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Jeremy Kratz
        • Kontakt:

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

18 let a starší (Dospělý, Starší dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Popis

Kritéria pro zařazení:

  • Pacienti musí mít histologicky potvrzenou malignitu, která je metastatická nebo neresekovatelná a pro kterou neexistují standardní kurativní nebo paliativní opatření nebo již nejsou účinná
  • Pacienti musí mít histologicky potvrzený solidní nádor se známou patogenní mutací v BRCA1/2, PALB2, RAD51C, RAD51D, ATM, BARD1, BLM, BRIP1, CDK12, FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11A, NBN (NBS ), RAD50 a RAD51B, jak bylo potvrzeno metodou certifikovanou Clinical Laboratory Improvement Accessories (CLIA). Vhodné jsou pacienti se změnami definovanými pouze testem zárodečné linie
  • Je povolen libovolný počet předchozích terapeutických režimů.
  • Pacienti s rakovinou, pro kterou byly inhibitory PARP schváleny jako standardní péče, museli před zařazením do této studie dostat inhibitor PARP. Jiní pacienti mohou být buď dosud neléčení inhibitory PARP (tj. nikdy nedostávali inhibitor PARP), nebo mít onemocnění, které je rezistentní vůči inhibitoru PARP (tj. onemocnění, které radiologicky progredovalo na základě kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1 při užívání jakýkoli inhibitor PARP)
  • Věk >=18 let. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití novobiocinu u pacientů mladších 18 let, děti jsou z této studie vyloučeny
  • Stav výkonnosti skupiny Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
  • Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL
  • Leukocyty >= 3 000/mcL
  • Krevní destičky >= 100 000/mcl
  • Celkový bilirubin =< 1,5 × institucionální horní hranice normálu (ULN)
  • Aspartáttransamináza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alanintransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 3 × institucionální ULN
  • Kreatinin <= 1,5 × institucionální ULN NEBO rychlost glomerulární filtrace (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2 (prostřednictvím odhadu rychlosti glomerulární filtrace podle epidemiologie chronického onemocnění ledvin [CKD-EPI])
  • Do této studie jsou způsobilí pacienti infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV) na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou náloží do 6 měsíců
  • U pacientů s prokázanou chronickou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí být virová zátěž HBV nedetekovatelná při supresivní léčbě, pokud je indikována
  • Pacienti s infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni. Pacienti s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV
  • Pacienti s léčenými mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud kontrolní zobrazení mozku po terapii zaměřené na centrální nervový systém (CNS) neukáže žádné známky progrese, stabilní a bez steroidů po dobu 1 měsíce
  • Pacienti s novými nebo progresivními mozkovými metastázami (aktivní mozkové metastázy) nebo leptomeningeálním onemocněním jsou způsobilí, pokud je pacient asymptomatický a ošetřující lékař určí, že není nutná okamžitá specifická léčba CNS a je nepravděpodobné, že bude nutná během prvního cyklu léčby
  • Do této studie jsou způsobilí pacienti s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál narušit hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti zkoumaného režimu
  • Pacienti by měli mít funkční klasifikaci podle New York Heart Association třídy 2B nebo lepší
  • Pacienti musí mít nádory přístupné biopsii a musí být ochotni podstoupit biopsie ve dvou časových bodech (před léčbou a během léčby)
  • Účinky novobiocinu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože inhibitory polymerázy theta (POLtheta) mají potenciál být teratogenní, ženy ve fertilním věku a muži musí před vstupem do studie souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence). trvání účasti ve studii a 4 měsíce po ukončení podávání novobiocinu. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře
  • Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas. Způsobilí budou také účastníci se sníženou rozhodovací schopností, kteří mají k dispozici zákonného zástupce (LAR) a/nebo rodinného příslušníka

Kritéria vyloučení:

  • Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 4 týdnů (6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C) před vstupem do studie
  • Pacienti, kteří se neuzdravili z nežádoucích účinků v důsledku předchozí protinádorové léčby (tj. mají reziduální toxicitu > stupeň 1) s výjimkou alopecie
  • Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky
  • Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako novobiocin
  • Pacienti, kteří dostávají jakékoli léky nebo látky, o kterých je známo, že jsou substráty proteinu rezistence na rakovinu prsu (BCRP/ABCG2) a/nebo polypeptidy transportující organické anionty (OATP1B1 nebo OATP1B3) během 14 dnů před první dávkou studovaného léku, nejsou způsobilí. Protože se seznamy těchto látek neustále mění, je důležité pravidelně konzultovat často aktualizované lékařské reference. V rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude pacient poučen o rizicích interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt
  • Pacienti s nekontrolovaným interkurentním onemocněním
  • Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože novobiocin je inhibitor POLtheta s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky novobiocinem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena novobiocinem

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: N/A
  • Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
  • Maskování: Žádné (otevřený štítek)

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Experimentální: Ošetření (novobiocin sodík)
Pacienti dostávají novobiocin sodík PO QD po dobu 5 dnů v řadě následovaný 2 dny volna každý týden. Léčba opakuje každých 28 dní v nepřítomnosti progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Pacienti také podléhají biopsii nádoru, lékařské zobrazování skenování a sběr vzorků krve v průběhu pokusu.
Podstoupit odběr vzorku krve
Ostatní jména:
  • Sběr biologických vzorků
  • Odebrán biovzorek
  • Sbírka vzorků
Vzhledem k PO
Podléhat biopsii nádoru
Ostatní jména:
  • Bx
  • BIOPSY_TYPE
  • Biopsie
Podstoupit skenování lékařského zobrazování
Ostatní jména:
  • Lékařské zobrazování
  • Diagnostické zobrazování

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Maximální tolerovaná dávka (MTD) a doporučená dávka 2. fáze kontinuálního podávání novobiocinu
Časové okno: Až 2 roky
MTD bude identifikována jako dávka, pro kterou je izotonický odhad míry toxicity nejblíže cílové míře toxicity. K definování toxicity limitující dávku budou použity standardní hematologické a nehematologické parametry, hodnocené pomocí Common Terminology Criteria for Adverse Events verze 5.0.
Až 2 roky

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Radiologická reakce
Časové okno: Až 2 roky
Radiologická odpověď bude hodnocena kritérii hodnocení odpovědi u kritérií solidních nádorů verze 1.1 a bude hodnocena jako úplná odpověď (CR), částečná reakce (PR), stabilní onemocnění (SD) a progresivní onemocnění.
Až 2 roky
Míra odezvy
Časové okno: Až 2 roky
Míra odezvy (CR + PR) bude shrnutá podle frekvencí a procent, podle úrovně dávky.
Až 2 roky
Míra klinických přínosů
Časové okno: Až 2 roky
Míra klinických přínosů (CR + PR + SD> 24 týdnů) bude shrnuta podle frekvencí a procent, podle úrovně dávky.
Až 2 roky
Přežití bez progrese
Časové okno: Od zápisu do studie do identifikace progrese nebo smrti onemocnění posoudil až 2 roky
Bude shrnuty pomocí Kaplan-Meierových křivek podle úrovně dávky (pro hladiny dávky s dostatečnou velikostí vzorku, aby se odhad umožnil).
Od zápisu do studie do identifikace progrese nebo smrti onemocnění posoudil až 2 roky
Střední délka odezvy
Časové okno: Až 2 roky
Střední doba reakce bude hlášena s rozsahy.
Až 2 roky
Biologická účinnost
Časové okno: Až 2 roky
Biologická účinnost bude definována jako zvýšení procenta buněk pozitivních buněk RAD51-foci (> 5 ložisek/jádra) z = <10% na biopsii před léčbou na> = 30% při biopsii o léčbě u pacientů s polymerázovými polymerázu inhibitovanými nádory. Biologicky účinná dávka bude taková, která indukuje zvýšení gama-H2AX při léčbě ve srovnání s biopsií před léčbou.
Až 2 roky
Plazmatické koncentrace novobiocinu
Časové okno: Dny 1 a 17 cyklu 1 (před léčbou a 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 a 24 hodin po léčbě) a dny 2 a 25 cyklu 2 (před dávkou a 24 hodin po léčbě)
Bude kvantitativně měřeno pomocí kapalinové chromatografie s tandemovou hmotnostní spektrometrií pro odvození standardních farmakokinetických parametrů.
Dny 1 a 17 cyklu 1 (před léčbou a 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 a 24 hodin po léčbě) a dny 2 a 25 cyklu 2 (před dávkou a 24 hodin po léčbě)

Další výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Hladina kyseliny ribonukleové PolQ (mRNA)
Časové okno: Až 2 roky
Jiná farmakodynamická data budou zachycena pomocí popisné statistiky. Průzkumníkem bude analyzovat korelace mezi úrovní základní linie MRNA a klinickým výsledkem.
Až 2 roky
Imunohistochemie ATM (IHC)
Časové okno: Až 2 roky
Jiná farmakodynamická data budou zachycena pomocí popisné statistiky. Průzkumným způsobem bude analyzovat korelace mezi ATM IHC a genomickými změnami.
Až 2 roky

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Vyšetřovatelé

  • Vrchní vyšetřovatel: Geoffrey I Shapiro, Dana-Farber - Harvard Cancer Center LAO

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Aktuální)

6. července 2023

Primární dokončení (Odhadovaný)

1. srpna 2026

Dokončení studie (Odhadovaný)

1. září 2026

Termíny zápisu do studia

První předloženo

14. ledna 2023

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

14. ledna 2023

První zveřejněno (Aktuální)

18. ledna 2023

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

13. května 2026

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

12. května 2026

Naposledy ověřeno

1. dubna 2026

Více informací

Termíny související s touto studií

Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)

Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?

ANO

Popis plánu IPD

NCI se zavazuje sdílet data v souladu se zásadami NIH. Další podrobnosti o tom, jak jsou data z klinických studií sdílena, naleznete v odkazu na stránku zásad sdílení dat NIH.

Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty

Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA

Ano

Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA

Ne

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Klinické studie na Sbírka biovzorků

Předplatit