Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

Studerer sikkerheten og bestemmer den optimale dosen av Novobiocin hos pasienter med svulster som har endringer i DNA-reparasjonsgener

31. juli 2026 oppdatert av: National Cancer Institute (NCI)

En fase 1-studie av polymerase Theta (POLQ)-hemmeren Novobiocin i BRCA-mutant og andre DNA-skadereparasjonsmangelfulle solide svulster

Denne fase I-studien tester sikkerhet, bivirkninger og beste dose av novobiocin ved behandling av kreftpasienter med endringer i deoksyribonukleinsyre (DNA) reparasjonsgener. Novobiocin er et antibiotikum som blokkerer aktiviteten til et protein kalt DNA-polymerase theta, som hjelper til med å reparere DNA som har blitt skadet når cellene vokser og deler seg. Kreftceller som ikke kan reparere skadet DNA dør. Denne medisinen kan bidra til å krympe eller stabilisere kreft med en mutasjon i DNA-reparasjonsgener.

Studieoversikt

Status

Rekruttering

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

HOVEDMÅL:

I. For å bestemme maksimal tolerert dose (MTD) og anbefalt fase 2-dose (RP2D) av kontinuerlig novobiocinnatrium (novobiocin) hos pasienter med solide svulster som bærer homolog rekombinasjon (HR) eller DNA-skadereparasjon (DDR) endringer som er poly (ADP) -ribose) polymerase (PARP) hemmer-naiv eller -resistent.

SEKUNDÆRE MÅL:

I. For å observere og registrere antitumoraktivitet. II. For å evaluere sikkerheten og toleransen til kontinuerlig novobiocin hos pasienter med solide svulster som bærer HR- eller DDR-endringer som er PARP-hemmer-naive eller -resistente.

III. Å karakterisere de farmakokinetiske parametrene for kontinuerlig administrering av novobiocin hos pasienter med solide svulster som bærer HR- eller DDR-endringer som er PARP-hemmer-naive eller -resistente.

IV. For å bestemme den minimalt biologisk effektive dosen av novobiocin hos pasienter med solide svulster som bærer HR- eller DDR-endringer som er PARP-hemmer-naive eller -resistente, ved bruk av biopsier før og under behandling for å karakterisere novobiocin-medierte farmakodynamiske effekter.

V. Å utføre en foreløpig vurdering av antitumoraktiviteten til novobiocin administrert daglig.

UNDERSØKENDE MÅL:

I. Heleksomesekvensering (WES) av pre- og progresjonsbiopsier for å karakterisere svulster for HR-mangel (skadelige mutasjoner/delesjoner i gener som er kjent for å være involvert i HR) og genomiske endringer som medierer ervervet resistens mot novobiocin.

II. Ribonukleinsyresekvensering (RNAseq) på biopsier før og under behandling, så vel som biopsier med progresjonstid for serieanalyse av genuttrykk for å identifisere determinanter for respons, resistens og banetilpasning til novobiocin.

III. Korrelasjon av baseline nivå av POLQ messenger (m)RNA med klinisk utfall (fullstendig respons [CR], partiell respons [PR] eller stabil sykdom [SD] versus [vs.] progressiv sykdom [PD]).

IV. Korrelasjon av ATM-immunhistokjemi (IHC) med klinisk utfall hos pasienter med ATM-mutant kreft.

OVERSIKT: Dette er en dose-eskaleringsstudie.

Pasienter får novobiocinnatrium oralt (PO) to ganger daglig (BID) på dag 1-28 i hver syklus. Sykluser gjentas hver 28. dag i fravær av sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet. Pasienter gjennomgår også en tumorbiopsi ved baseline, på dag 15 av syklus 1 og ved progresjonstidspunktet. Pasienter gjennomgår medisinsk bildebehandling ved baseline og hver 8. uke.

Etter avsluttet studiebehandling følges pasientene opp hver 3.-6. måned i 2 år.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Antatt)

43

Fase

  • Fase 1

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiesteder

  • Canada
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Canada, M5G 2M9
        • Aktiv, ikke rekrutterende
        • University Health Network-Princess Margaret Hospital
  • Forente stater
    • California
      • Duarte, California, Forente stater, 91010
        • Rekruttering
        • City of Hope Comprehensive Cancer Center
        • Ta kontakt med:
        • Hovedetterforsker:
          • Sharonlin Bhardwaj
      • Irvine, California, Forente stater, 92612
        • Aktiv, ikke rekrutterende
        • UCI Health - Chao Family Comprehensive Cancer Center and Ambulatory Care
      • La Jolla, California, Forente stater, 92093
        • Rekruttering
        • UC San Diego Moores Cancer Center
        • Hovedetterforsker:
          • Shumei Kato
        • Ta kontakt med:
      • Los Angeles, California, Forente stater, 90033
        • Rekruttering
        • USC / Norris Comprehensive Cancer Center
        • Ta kontakt med:
          • Site Public Contact
          • Telefonnummer: 323-865-0451
        • Hovedetterforsker:
          • Varsha Tulpule
      • Los Angeles, California, Forente stater, 90033
        • Rekruttering
        • Los Angeles General Medical Center
        • Hovedetterforsker:
          • Varsha Tulpule
        • Ta kontakt med:
      • Orange, California, Forente stater, 92868
        • Aktiv, ikke rekrutterende
        • UC Irvine Health/Chao Family Comprehensive Cancer Center
      • Sacramento, California, Forente stater, 95817
        • Aktiv, ikke rekrutterende
        • University of California Davis Comprehensive Cancer Center
      • San Diego, California, Forente stater, 92103
        • Rekruttering
        • UC San Diego Medical Center - Hillcrest
        • Hovedetterforsker:
          • Shumei Kato
        • Ta kontakt med:
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Forente stater, 60637
        • Rekruttering
        • University of Chicago Comprehensive Cancer Center
        • Hovedetterforsker:
          • Gini F. Fleming
        • Ta kontakt med:
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Forente stater, 20892
        • Rekruttering
        • National Cancer Institute Developmental Therapeutics Clinic
        • Ta kontakt med:
          • Site Public Contact
          • Telefonnummer: 800-411-1222
        • Hovedetterforsker:
          • A P. Chen
      • Bethesda, Maryland, Forente stater, 20892
        • Aktiv, ikke rekrutterende
        • National Institutes of Health Clinical Center
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Forente stater, 02215
        • Rekruttering
        • Dana-Farber Cancer Institute
        • Ta kontakt med:
          • Site Public Contact
          • Telefonnummer: 877-442-3324
        • Hovedetterforsker:
          • Geoffrey I. Shapiro
      • Boston, Massachusetts, Forente stater, 02215
        • Rekruttering
        • Beth Israel Deaconess Medical Center
        • Ta kontakt med:
          • Site Public Contact
          • Telefonnummer: 617-667-9925
        • Hovedetterforsker:
          • Gerburg M. Wulf
    • New York
      • Mineola, New York, Forente stater, 11501
        • Rekruttering
        • NYU Langone Hospital - Long Island
        • Ta kontakt med:
        • Hovedetterforsker:
          • Nancy Chan
      • New York, New York, Forente stater, 10016
        • Rekruttering
        • Laura and Isaac Perlmutter Cancer Center at NYU Langone
        • Ta kontakt med:
        • Hovedetterforsker:
          • Nancy Chan
    • Ohio
      • Columbus, Ohio, Forente stater, 43210
        • Rekruttering
        • Ohio State University Comprehensive Cancer Center
        • Ta kontakt med:
        • Hovedetterforsker:
          • John L. Hays
    • Oklahoma
      • Oklahoma City, Oklahoma, Forente stater, 73104
        • Rekruttering
        • University of Oklahoma Health Sciences Center
        • Ta kontakt med:
        • Hovedetterforsker:
          • Debra L. Richardson
    • Utah
      • Salt Lake City, Utah, Forente stater, 84112
        • Rekruttering
        • Huntsman Cancer Institute/University of Utah
        • Ta kontakt med:
        • Hovedetterforsker:
          • Vaia Florou
    • Washington
      • Seattle, Washington, Forente stater, 98195
        • Rekruttering
        • University of Washington Medical Center - Montlake
        • Hovedetterforsker:
          • Michael Schweizer
        • Ta kontakt med:
          • Site Public Contact
          • Telefonnummer: 800-804-8824
      • Seattle, Washington, Forente stater, 98109
        • Rekruttering
        • Fred Hutchinson Cancer Center
        • Hovedetterforsker:
          • Michael Schweizer
        • Ta kontakt med:
          • Site Public Contact
          • Telefonnummer: 800-804-8824
    • Wisconsin
      • Madison, Wisconsin, Forente stater, 53792
        • Rekruttering
        • University of Wisconsin Carbone Cancer Center - University Hospital
        • Hovedetterforsker:
          • Jeremy Kratz
        • Ta kontakt med:
      • Madison, Wisconsin, Forente stater, 53718
        • Rekruttering
        • University of Wisconsin Carbone Cancer Center - Eastpark Medical Center
        • Hovedetterforsker:
          • Jeremy Kratz
        • Ta kontakt med:

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

18 år og eldre (Voksen, Eldre voksen)

Tar imot friske frivillige

Nei

Beskrivelse

Inklusjonskriterier:

  • Pasienter må ha histologisk bekreftet malignitet som er metastatisk eller ikke-opererbar og som standard kurative eller palliative tiltak ikke eksisterer eller ikke lenger er effektive for
  • Pasienter må ha histologisk bekreftet solid svulst med en kjent patogen mutasjon i BRCA1/2, PALB2, RAD51C, RAD51D, ATM, BARD1, BLM, BRIP1, CDK12, FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCM, MRE1NBS1, NBN ( ), RAD50 og RAD51B som bekreftet av en Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-sertifisert metode. Pasienter med endringer kun definert av kimlinjetesting er kvalifisert
  • Et hvilket som helst antall tidligere terapiregimer er tillatt.
  • Pasienter med kreft som PARP-hemmere er godkjent for som standardbehandling, må ha mottatt en PARP-hemmer før de ble registrert i denne studien. Andre pasienter kan enten være PARP-hemmer-naive (dvs. aldri ha mottatt en PARP-hemmer) eller ha sykdom som er PARP-hemmer-resistente (dvs. sykdom som har utviklet seg radiologisk basert på responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) 1.1 mens de fikk enhver PARP-hemmer)
  • Alder >=18 år. Fordi det for tiden ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata for bruk av novobiocin hos pasienter <18 år, er barn ekskludert fra denne studien
  • Eastern Cooperative Oncology Group Performance (ECOG) ytelsesstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
  • Absolutt nøytrofiltall >= 1500/mcL
  • Leukocytter >= 3000/mcL
  • Blodplater >= 100 000/mcL
  • Total bilirubin =< 1,5 × institusjonell øvre normalgrense (ULN)
  • Aspartattransaminase (AST) (serumglutamin-oksaloeddiktransaminase [SGOT])/alanintransferase (ALT)(serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 3 × institusjonell ULN
  • Kreatinin <= 1,5 × institusjonell ULN ELLER glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2 (via den kroniske nyresykdom epidemiologi [CKD-EPI] glomerulær filtrasjonshastighet estimering)
  • Humant immunsviktvirus (HIV)-infiserte pasienter på effektiv antiretroviral terapi med upåviselig viral belastning innen 6 måneder er kvalifisert for denne studien
  • For pasienter med tegn på kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon, må HBV-virusmengden være uoppdagelig ved suppressiv terapi, hvis indisert
  • Pasienter med en historie med hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon må ha blitt behandlet og helbredet. For pasienter med HCV-infeksjon som for tiden er på behandling, er de kvalifisert hvis de har en uoppdagelig HCV-virusmengde
  • Pasienter med behandlede hjernemetastaser er kvalifisert hvis oppfølging av hjerneavbildning etter sentralnervesystem (CNS)-rettet terapi ikke viser tegn på progresjon, stabile og off-steroider i 1 måned
  • Pasienter med nye eller progressive hjernemetastaser (aktive hjernemetastaser) eller leptomeningeal sykdom er kvalifisert hvis pasienten er asymptomatisk og den behandlende legen fastslår at umiddelbar CNS-spesifikk behandling ikke er nødvendig og sannsynligvis ikke vil være nødvendig i løpet av den første syklusen av behandlingen
  • Pasienter med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet, er kvalifisert for denne studien
  • Pasienter bør være New York Heart Association funksjonell klassifisering av klasse 2B eller bedre
  • Pasienter må ha svulster som er mottakelige for biopsier, og være villige til å gjennomgå biopsier på to tidspunkter (før- og under-behandling)
  • Effekten av novobiocin på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi polymerase theta (POLtheta)-hemmere har potensial til å være teratogene, må kvinner i fertil alder og menn samtykke i å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og for varigheten av studiedeltakelsen og 4 måneder etter fullført administrering av novobiocin. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart
  • Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument. Deltakere med nedsatt beslutningsevne som har en juridisk autorisert representant (LAR) og/eller familiemedlem tilgjengelig vil også være kvalifisert

Ekskluderingskriterier:

  • Pasienter som har hatt kjemoterapi eller strålebehandling innen 4 uker (6 uker for nitrosoureas eller mitomycin C) før de gikk inn i studien
  • Pasienter som ikke har kommet seg etter uønskede hendelser på grunn av tidligere anti-kreftbehandling (dvs. har gjenværende toksisitet > grad 1) med unntak av alopecia
  • Pasienter som får andre undersøkelsesmidler
  • Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som novobiocin
  • Pasienter som mottar medisiner eller stoffer som er kjent for å være substrater for brystkreftresistensprotein (BCRP/ABCG2) og/eller organiske aniontransporterende polypeptider (OATP1B1 eller OATP1B3) innen 14 dager før den første dosen av studiemedikamentet er ikke kvalifisert. Fordi listene over disse midlene er i stadig endring, er det viktig å regelmessig konsultere en ofte oppdatert medisinsk referanse. Som en del av prosedyrene for innmelding/informert samtykke vil pasienten bli informert om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva som skal gjøres hvis nye medisiner må forskrives eller hvis pasienten vurderer et nytt reseptfritt legemiddel eller urteprodukt
  • Pasienter med ukontrollert interkurrent sykdom
  • Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi novobiocin er et POLtheta-hemmer med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med novobiocin, bør amming avbrytes hvis mor behandles med novobiocin

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: N/A
  • Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
  • Masking: Ingen (Open Label)

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Eksperimentell: Behandling (Novobiocin natrium)
Pasientene får Novobiocin -natrium PO QD i 5 dager på rad etterfulgt av 2 dager fri hver uke. Behandling gjentar hver 28. dag i fravær av sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet. Pasienter gjennomgår også tumorbiopsi, medisinsk avbildningsskanninger og samling av blodprøver gjennom hele studien.
Fremgangsmåte: Bioprøvesamling
Gjennomgå blodprøvetaking
Andre navn:
  • Biologisk prøvesamling
  • Bioprøve samlet
  • Prøvesamling
Biologisk: Novobiocinnatrium
Gitt PO
Fremgangsmåte: Biopsiprosedyre
Gjennomgå tumorbiopsi
Andre navn:
  • Bx
  • BIOPSY_TYPE
  • Biopsi
Fremgangsmåte: Diagnostisk avbildningstesting
Gjennomgå medisinsk avbildningsskanninger
Andre navn:
  • Medisinsk bildebehandling
  • Diagnostisk avbildning

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Maksimal tolerert dose (MTD) og anbefalt fase 2-dose med kontinuerlig administrering av novobiocin
Tidsramme: Inntil 2 år
MTDen vil bli identifisert som dosen der det isotoniske estimatet av toksisitetsraten er nærmest måltoksisitetsraten. Standard hematologiske og ikke-hematologiske parametere, skåret ved bruk av Common Terminology Criteria for Adverse Events versjon 5.0, vil bli brukt for å definere dosebegrensende toksisitet.
Inntil 2 år

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Radiologisk respons
Tidsramme: Opptil 2 år
Radiologisk respons vil bli vurdert ved responsevalueringskriterier i solide svulster versjon 1.1 -kriterier og vil bli gradert som fullstendig respons (CR), delvis respons (PR), stabil sykdom (SD) og progressiv sykdom.
Opptil 2 år
Svarprosent
Tidsramme: Opptil 2 år
Responsrate (CR + PR) vil bli oppsummert av frekvenser og prosenter med dosenivå.
Opptil 2 år
Klinisk fordelfrekvens
Tidsramme: Opptil 2 år
Klinisk fordelsfrekvens (CR + PR + SD> 24 uker) vil bli oppsummert av frekvenser og prosenter, etter dosenivå.
Opptil 2 år
Progresjonsfri overlevelse
Tidsramme: Fra påmelding til studien til identifisering av sykdomsprogresjon eller død, vurdert opptil 2 år
Vil bli oppsummert ved bruk av Kaplan-Meier-kurver med dosenivå (for dosenivåer med tilstrekkelig prøvestørrelse for å tillate estimering).
Fra påmelding til studien til identifisering av sykdomsprogresjon eller død, vurdert opptil 2 år
Median responsvarighet
Tidsramme: Opptil 2 år
Median responsvarighet vil bli rapportert med områder.
Opptil 2 år
Biologisk effektivitet
Tidsramme: Opptil 2 år
Biologisk effektivitet vil bli definert som en økning i prosentandelen av RAD51-FOCI-positive celler (> 5 foci/kjerne) fra = <10% på biopsien før behandling til> = 30% ved biopsi-biopsi hos pasienter med poly (ADP-ribose) polymeraseinhibitor-resistentsvulm. En biologisk effektiv dose vil være en som induserer en økning i gamma-H2AX i ombehandlingen sammenlignet med biopsien for før behandlingen.
Opptil 2 år
Plasmakonsentrasjoner av novobiocin
Tidsramme: Dag 1 og 17 av syklus 1 (forbehandling og 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 og 24 timer etter behandling) og dag 2 og 25 i syklus 2 (førdose og 24 timer etter behandling)
Vil bli målt kvantitativt ved bruk av væskekromatografi med tandem massespektrometri for å utlede standard farmakokinetiske parametere.
Dag 1 og 17 av syklus 1 (forbehandling og 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 og 24 timer etter behandling) og dag 2 og 25 i syklus 2 (førdose og 24 timer etter behandling)

Andre resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Polq Messenger ribonukleinsyrenivå (mRNA)
Tidsramme: Opptil 2 år
Andre farmakodynamiske data vil bli fanget med beskrivende statistikk. På en utforskende måte, vil analysere korrelasjoner mellom baseline polq mRNA -nivå og klinisk utfall.
Opptil 2 år
ATM Immunohistochemistry (IHC)
Tidsramme: Opptil 2 år
Andre farmakodynamiske data vil bli fanget med beskrivende statistikk. På en utforskende måte vil analysere korrelasjoner mellom ATM IHC og genomiske endringer.
Opptil 2 år

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

National Cancer Institute (NCI)

Etterforskere

  • Hovedetterforsker: Geoffrey I Shapiro, Dana-Farber - Harvard Cancer Center LAO

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (Faktiske)

6. juli 2023

Primær fullføring (Antatt)

1. juli 2028

Studiet fullført (Antatt)

1. juli 2028

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

14. januar 2023

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

14. januar 2023

Først lagt ut (Faktiske)

18. januar 2023

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

3. august 2026

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

31. juli 2026

Sist bekreftet

1. juli 2026

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • NCI-2022-06608 (Registeridentifikator: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
  • UM1CA186709 (U.S. NIH-stipend/kontrakt)
  • 10528 (Annen identifikator: CTEP)
  • DF/HCC 23-235

Plan for individuelle deltakerdata (IPD)

Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?

JA

IPD-planbeskrivelse

NCI er forpliktet til å dele data i samsvar med NIHs retningslinjer. For mer informasjon om hvordan kliniske utprøvingsdata deles, gå til lenken til NIH-siden for deling av data.

Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter

Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt

Ja

Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt

Nei

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Abonnere