Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

Att studera säkerheten och bestämma den optimala dosen av Novobiocin hos patienter med tumörer som har förändringar i DNA-reparationsgener

31 juli 2026 uppdaterad av: National Cancer Institute (NCI)

En fas 1-studie av polymeras theta (POLQ)-hämmaren Novobiocin i BRCA-mutant och annan DNA-skada reparationsbristiga fasta tumörer

Denna fas I-studie testar säkerheten, biverkningarna och den bästa dosen av novobiocin vid behandling av cancerpatienter med förändringar i deoxiribonukleinsyra (DNA) reparationsgener. Novobiocin är ett antibiotikum som blockerar aktiviteten hos ett protein som kallas DNA-polymeras theta, som hjälper till att reparera DNA som har blivit skadat när celler växer och delar sig. Cancerceller som inte kan reparera sitt skadade DNA dör. Denna medicin kan hjälpa till att krympa eller stabilisera cancer med en mutation i DNA-reparationsgener.

Studieöversikt

Status

Rekrytering

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljerad beskrivning

HUVUDMÅL:

I. Att bestämma den maximala tolererade dosen (MTD) och den rekommenderade fas 2-dosen (RP2D) av kontinuerlig novobiocinnatrium (novobiocin) hos patienter med solida tumörer som bär på homolog rekombination (HR) eller DNA-skadereparation (DDR) förändringar som är poly (ADP) -ribos) polymeras (PARP) hämmare-naiva eller -resistenta.

SEKUNDÄRA MÅL:

I. Att observera och registrera antitumöraktivitet. II. Att utvärdera säkerheten och tolerabiliteten av kontinuerligt novobiocin hos patienter med solida tumörer som bär på HR- eller DDR-förändringar som är PARP-hämmare-naiva eller -resistenta.

III. Att karakterisera de farmakokinetiska parametrarna för kontinuerlig administrering av novobiocin hos patienter med solida tumörer som bär på HR- eller DDR-förändringar som är PARP-hämmare-naiva eller -resistenta.

IV. Att bestämma den minimalt biologiskt effektiva dosen av novobiocin hos patienter med solida tumörer som bär på HR- eller DDR-förändringar som är PARP-hämmare-naiva eller -resistenta med hjälp av biopsier före och under behandling för att karakterisera novobiocin-medierade farmakodynamiska effekter.

V. Att utföra en preliminär bedömning av antitumöraktiviteten hos novobiocin administrerat dagligen.

UNDERSÖKANDE MÅL:

I. Hel exome-sekvensering (WES) av biopsier före och tid-för-progression för att karakterisera tumörer för HR-brist (skadliga mutationer/deletioner i gener som är kända för att vara involverade i HR) och genomiska förändringar som medierar förvärvad resistens mot novobiocin.

II. Ribonukleinsyrasekvensering (RNAseq) på biopsier före och under behandling, såväl som biopsier av progression för seriell analys av genuttryck för att identifiera determinanter för respons, resistens och anpassning till novobiocin.

III. Korrelation mellan baslinjenivå av POLQ-budbärar-RNA (m)RNA med kliniskt utfall (fullständigt svar [CR], partiellt svar [PR] eller stabil sjukdom [SD] kontra [vs.] progressiv sjukdom [PD]).

IV. Korrelation av ATM-immunhistokemi (IHC) med kliniskt resultat hos patienter med ATM-mutanta cancerformer.

DISPLAY: Detta är en dosökningsstudie.

Patienter får novobiocinnatrium oralt (PO) två gånger dagligen (BID) på dagarna 1-28 i varje cykel. Cykler upprepas var 28:e dag i frånvaro av sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet. Patienterna genomgår också en tumörbiopsi vid baslinjen, på dag 15 av cykel 1 och vid tidpunkten för progression. Patienterna genomgår medicinska avbildningsskanningar vid baslinjen och var 8:e vecka.

Efter avslutad studiebehandling följs patienterna upp var 3-6 månad i 2 år.

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Beräknad)

43

Fas

  • Fas 1

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studieorter

  • Förenta staterna
    • California
      • Duarte, California, Förenta staterna, 91010
        • Rekrytering
        • City of Hope Comprehensive Cancer Center
        • Kontakt:
        • Huvudutredare:
          • Sharonlin Bhardwaj
      • Irvine, California, Förenta staterna, 92612
        • Aktiv, inte rekryterande
        • UCI Health - Chao Family Comprehensive Cancer Center and Ambulatory Care
      • La Jolla, California, Förenta staterna, 92093
        • Rekrytering
        • UC San Diego Moores Cancer Center
        • Huvudutredare:
          • Shumei Kato
        • Kontakt:
      • Los Angeles, California, Förenta staterna, 90033
        • Rekrytering
        • USC / Norris Comprehensive Cancer Center
        • Kontakt:
          • Site Public Contact
          • Telefonnummer: 323-865-0451
        • Huvudutredare:
          • Varsha Tulpule
      • Los Angeles, California, Förenta staterna, 90033
        • Rekrytering
        • Los Angeles General Medical Center
        • Huvudutredare:
          • Varsha Tulpule
        • Kontakt:
      • Orange, California, Förenta staterna, 92868
        • Aktiv, inte rekryterande
        • UC Irvine Health/Chao Family Comprehensive Cancer Center
      • Sacramento, California, Förenta staterna, 95817
        • Aktiv, inte rekryterande
        • University of California Davis Comprehensive Cancer Center
      • San Diego, California, Förenta staterna, 92103
        • Rekrytering
        • UC San Diego Medical Center - Hillcrest
        • Huvudutredare:
          • Shumei Kato
        • Kontakt:
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Förenta staterna, 60637
        • Rekrytering
        • University of Chicago Comprehensive Cancer Center
        • Huvudutredare:
          • Gini F. Fleming
        • Kontakt:
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Förenta staterna, 20892
        • Rekrytering
        • National Cancer Institute Developmental Therapeutics Clinic
        • Kontakt:
          • Site Public Contact
          • Telefonnummer: 800-411-1222
        • Huvudutredare:
          • A P. Chen
      • Bethesda, Maryland, Förenta staterna, 20892
        • Aktiv, inte rekryterande
        • National Institutes of Health Clinical Center
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Förenta staterna, 02215
        • Rekrytering
        • Dana-Farber Cancer Institute
        • Kontakt:
          • Site Public Contact
          • Telefonnummer: 877-442-3324
        • Huvudutredare:
          • Geoffrey I. Shapiro
      • Boston, Massachusetts, Förenta staterna, 02215
        • Rekrytering
        • Beth Israel Deaconess Medical Center
        • Kontakt:
          • Site Public Contact
          • Telefonnummer: 617-667-9925
        • Huvudutredare:
          • Gerburg M. Wulf
    • New York
      • Mineola, New York, Förenta staterna, 11501
        • Rekrytering
        • NYU Langone Hospital - Long Island
        • Kontakt:
        • Huvudutredare:
          • Nancy Chan
      • New York, New York, Förenta staterna, 10016
        • Rekrytering
        • Laura and Isaac Perlmutter Cancer Center at NYU Langone
        • Kontakt:
        • Huvudutredare:
          • Nancy Chan
    • Ohio
      • Columbus, Ohio, Förenta staterna, 43210
        • Rekrytering
        • Ohio State University Comprehensive Cancer Center
        • Kontakt:
        • Huvudutredare:
          • John L. Hays
    • Oklahoma
      • Oklahoma City, Oklahoma, Förenta staterna, 73104
        • Rekrytering
        • University of Oklahoma Health Sciences Center
        • Kontakt:
        • Huvudutredare:
          • Debra L. Richardson
    • Utah
      • Salt Lake City, Utah, Förenta staterna, 84112
        • Rekrytering
        • Huntsman Cancer Institute/University of Utah
        • Kontakt:
        • Huvudutredare:
          • Vaia Florou
    • Washington
      • Seattle, Washington, Förenta staterna, 98195
        • Rekrytering
        • University of Washington Medical Center - Montlake
        • Huvudutredare:
          • Michael Schweizer
        • Kontakt:
          • Site Public Contact
          • Telefonnummer: 800-804-8824
      • Seattle, Washington, Förenta staterna, 98109
        • Rekrytering
        • Fred Hutchinson Cancer Center
        • Huvudutredare:
          • Michael Schweizer
        • Kontakt:
          • Site Public Contact
          • Telefonnummer: 800-804-8824
    • Wisconsin
      • Madison, Wisconsin, Förenta staterna, 53792
        • Rekrytering
        • University of Wisconsin Carbone Cancer Center - University Hospital
        • Huvudutredare:
          • Jeremy Kratz
        • Kontakt:
      • Madison, Wisconsin, Förenta staterna, 53718
        • Rekrytering
        • University of Wisconsin Carbone Cancer Center - Eastpark Medical Center
        • Huvudutredare:
          • Jeremy Kratz
        • Kontakt:
  • Kanada
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Kanada, M5G 2M9
        • Aktiv, inte rekryterande
        • University Health Network-Princess Margaret Hospital

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

18 år och äldre (Vuxen, Äldre vuxen)

Tar emot friska volontärer

Nej

Beskrivning

Inklusionskriterier:

  • Patienterna måste ha histologiskt bekräftade maligniteter som är metastaserande eller icke-opererbar och för vilken standardkurativa eller palliativa åtgärder inte existerar eller inte längre är effektiva
  • Patienterna måste ha histologiskt bekräftade solida tumörer med en känd patogen mutation i BRCA1/2, PALB2, RAD51C, RAD51D, ATM, BARD1, BLM, BRIP1, CDK12, FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11BS1, NBN ( ), RAD50 och RAD51B som bekräftats av en Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-certifierad metod. Patienter med förändringar definierade endast av könslinjetestning är berättigade
  • Valfritt antal tidigare terapiregimer är tillåtna.
  • Patienter med cancer för vilka PARP-hämmare har godkänts som standardvård måste ha fått en PARP-hämmare innan de registrerades för denna studie. Andra patienter kan vara antingen PARP-hämmare-naiva (dvs aldrig ha fått en PARP-hämmare) eller ha sjukdom som är PARP-hämmare-resistent (dvs sjukdom som har fortskridit radiologiskt baserat på Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 medan de fick någon PARP-hämmare)
  • Ålder >=18 år. Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av novobiocin hos patienter <18 år, utesluts barn från denna studie
  • Eastern Cooperative Oncology Group Performance (ECOG) prestandastatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
  • Absolut neutrofilantal >= 1 500/mcL
  • Leukocyter >= 3 000/mcL
  • Blodplättar >= 100 000/mcL
  • Totalt bilirubin =< 1,5 × institutionell övre normalgräns (ULN)
  • Aspartattransaminas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT])/alanintransferas (ALT)(serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 3 × institutionell ULN
  • Kreatinin <= 1,5 × institutionell ULN ELLER glomerulär filtrationshastighet (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2 (via den kroniska njursjukdomsepidemiologi [CKD-EPI] uppskattning av glomerulär filtrationshastighet)
  • Humant immunbristvirus (HIV)-infekterade patienter på effektiv antiretroviral terapi med odetekterbar virusmängd inom 6 månader är berättigade till denna studie
  • För patienter med tecken på kronisk hepatit B-virus (HBV)-infektion måste HBV-virusmängden vara omöjlig att upptäcka vid suppressiv terapi, om indikerat
  • Patienter med en historia av hepatit C-virus (HCV)-infektion måste ha behandlats och botats. För patienter med HCV-infektion som för närvarande behandlas, är de berättigade om de har en odetekterbar HCV-virusmängd
  • Patienter med behandlade hjärnmetastaser är berättigade om uppföljande hjärnavbildning efter centrala nervsystemet (CNS)-inriktad terapi inte visar några tecken på progression, stabila och off-steroider under 1 månad
  • Patienter med nya eller progressiva hjärnmetastaser (aktiva hjärnmetastaser) eller leptomeningeal sjukdom är berättigade om patienten är asymtomatisk och den behandlande läkaren fastställer att omedelbar CNS-specifik behandling inte krävs och sannolikt inte kommer att krävas under den första behandlingscykeln
  • Patienter med en tidigare eller samtidig malignitet vars naturhistoria eller behandling inte har potential att störa säkerhets- eller effektbedömningen av undersökningsregimen är kvalificerade för denna prövning
  • Patienter bör vara New York Heart Associations funktionella klassificering av klass 2B eller bättre
  • Patienter måste ha tumörer som är mottagliga för biopsier och vara villiga att genomgå biopsier vid två tidpunkter (för- och under behandling)
  • Effekterna av novobiocin på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom polymeras theta (POLtheta)-hämmare har potential att vara teratogena, måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart och för varaktigheten av studiedeltagandet och 4 månader efter avslutad administrering av novobiocin. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare
  • Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke. Deltagare med nedsatt beslutsförmåga som har en juridiskt auktoriserad representant (LAR) och/eller familjemedlem tillgänglig kommer också att vara berättigade

Exklusions kriterier:

  • Patienter som har fått kemoterapi eller strålbehandling inom 4 veckor (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C) innan de gick in i studien
  • Patienter som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av tidigare anti-cancerterapi (dvs. har kvarvarande toxicitet > grad 1) med undantag för alopeci
  • Patienter som får andra undersökningsmedel
  • Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som novobiocin
  • Patienter som får mediciner eller substanser som är kända för att vara substrat för bröstcancerresistensprotein (BCRP/ABCG2) och/eller organiska anjontransporterande polypeptider (OATP1B1 eller OATP1B3) inom 14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet är inte berättigade. Eftersom listorna över dessa medel ständigt förändras är det viktigt att regelbundet konsultera en ofta uppdaterad medicinsk referens. Som en del av rutinerna för inskrivning/informerat samtycke kommer patienten att få råd om risken för interaktioner med andra medel, och vad man ska göra om nya läkemedel behöver förskrivas eller om patienten överväger ett nytt receptfritt läkemedel eller örtprodukt
  • Patienter med okontrollerad interkurrent sjukdom
  • Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom novobiocin är en POLtheta-hämmare med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till mammans behandling med novobiocin, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med novobiocin

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: Behandling
  • Tilldelning: N/A
  • Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
  • Maskning: Ingen (Open Label)

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
Experimentell: Behandling (novobiocin natrium)
Patienter får novobiocin -natrium PO QD i 5 dagar i rad följt av 2 dagar ledigt varje vecka. Behandling upprepar var 28 dagar i frånvaro av sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet. Patienter genomgår också tumörbiopsi, medicinsk avbildningssökning och insamling av blodprover under hela försöket.
Procedur: Bioprovsamling
Genomgå blodprovtagning
Andra namn:
  • Biologisk provsamling
  • Bioprov insamlat
  • Provsamling
  • Provuppsamling
Biologisk: Novobiocinnatrium
Givet PO
Procedur: Biopsiförfarande
Genomgå tumörbiopsi
Andra namn:
  • Bx
  • BIOPSY_TYPE
  • Biopsi
Procedur: Diagnostisk avbildningstestning
Genomgå medicinsk avbildning
Andra namn:
  • Medicinsk bildbehandling
  • Diagnostisk avbildning

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Maximal tolered dos (MTD) och rekommenderad fas 2-dos av kontinuerlig administrering av novobiocin
Tidsram: Upp till 2 år
MTD kommer att identifieras som den dos för vilken den isotoniska uppskattningen av toxicitetshastigheten är närmast måltoxiciteten. Standardhematologiska och icke-hematologiska parametrar, poängsatta med hjälp av Common Terminology Criteria for Adverse Events version 5.0, kommer att användas för att definiera dosbegränsande toxicitet.
Upp till 2 år

Sekundära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Radiologiskt svar
Tidsram: Upp till 2 år
Radiologiskt svar kommer att utvärderas genom responsutvärderingskriterier i solida tumörer version 1.1 kriterier och kommer att betygsättas som fullständigt svar (CR), partiellt svar (PR), stabil sjukdom (SD) och progressiv sjukdom.
Upp till 2 år
Svarsfrekvens
Tidsram: Upp till 2 år
Svarsfrekvens (CR + PR) kommer att sammanfattas med frekvenser och procentsatser, efter dosnivå.
Upp till 2 år
Klinisk förmånsfrekvens
Tidsram: Upp till 2 år
Klinisk förmånshastighet (CR + PR + SD> 24 veckor) kommer att sammanfattas med frekvenser och procentsatser, efter dosnivå.
Upp till 2 år
Progressionsfri överlevnad
Tidsram: Från studieregistrering till identifiering av sjukdomsprogression eller död, bedömde upp till 2 år
Kommer att sammanfattas med Kaplan-Meier-kurvor efter dosnivå (för dosnivåer med tillräcklig provstorlek för att tillåta uppskattning).
Från studieregistrering till identifiering av sjukdomsprogression eller död, bedömde upp till 2 år
Medianvaraktighet av svar
Tidsram: Upp till 2 år
Medianvaraktighet av svar kommer att rapporteras med intervall.
Upp till 2 år
Biologisk effektivitet
Tidsram: Upp till 2 år
Biologisk effektivitet kommer att definieras som en ökning av procentandelen av RAD51-FOCI-positiva celler (> 5 foci/kärna) från = <10% på biopsi för förbehandling till> = 30% vid biopsi vid behandling hos patienter med poly (ADP-ribos) polymerasinhibitor-resistant tumörer. En biologiskt effektiv dos kommer att vara en som inducerar en ökning av Gamma-H2AX i behandlingen jämfört med förbehandlingsbiopsin.
Upp till 2 år
Plasmakoncentrationer av novobiocin
Tidsram: Dag 1 och 17 av cykel 1 (förbehandling och 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 och 24 timmar efter behandling) och dag 2 och 25 av cykel 2 (före dosering och 24 timmar efter behandling)
Kommer att mätas kvantitativt med hjälp av vätskekromatografi med tandemmasspektrometri för att härleda farmakokinetiska standardparametrar.
Dag 1 och 17 av cykel 1 (förbehandling och 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 och 24 timmar efter behandling) och dag 2 och 25 av cykel 2 (före dosering och 24 timmar efter behandling)

Andra resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Polq Messenger ribonukleinsyranivå (mRNA)
Tidsram: Upp till 2 år
Andra farmakodynamiska data kommer att fångas med beskrivande statistik. På ett undersökande sätt kommer att analysera korrelationer mellan baslinjen POLQ mRNA -nivå och kliniskt resultat.
Upp till 2 år
ATM Immunohistochemistry (IHC)
Tidsram: Upp till 2 år
Andra farmakodynamiska data kommer att fångas med beskrivande statistik. På ett undersökande sätt kommer att analysera korrelationer mellan ATM IHC och genomiska förändringar.
Upp till 2 år

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

National Cancer Institute (NCI)

Utredare

  • Huvudutredare: Geoffrey I Shapiro, Dana-Farber - Harvard Cancer Center LAO

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart (Faktisk)

6 juli 2023

Primärt slutförande (Beräknad)

1 juli 2028

Avslutad studie (Beräknad)

1 juli 2028

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

14 januari 2023

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

14 januari 2023

Första postat (Faktisk)

18 januari 2023

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)

3 augusti 2026

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

31 juli 2026

Senast verifierad

1 juli 2026

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • NCI-2022-06608 (Registeridentifierare: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
  • UM1CA186709 (U.S.S. NIH-anslag/kontrakt)
  • 10528 (Annan identifierare: CTEP)
  • DF/HCC 23-235

Plan för individuella deltagardata (IPD)

Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?

JA

IPD-planbeskrivning

NCI har åtagit sig att dela data i enlighet med NIHs policy. För mer information om hur data från kliniska prövningar delas, gå till länken till NIH:s policysida för datadelning.

Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument

Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt

Ja

Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt

Nej

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Prenumerera