Att studera säkerheten och bestämma den optimala dosen av Novobiocin hos patienter med tumörer som har förändringar i DNA-reparationsgener

Inklusionskriterier:

• Patienterna måste ha histologiskt bekräftade maligniteter som är metastaserande eller icke-opererbar och för vilken standardkurativa eller palliativa åtgärder inte existerar eller inte längre är effektiva
• Patienterna måste ha histologiskt bekräftade solida tumörer med en känd patogen mutation i BRCA1/2, PALB2, RAD51C, RAD51D, ATM, BARD1, BLM, BRIP1, CDK12, FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11BS1, NBN ( ), RAD50 och RAD51B som bekräftats av en Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-certifierad metod. Patienter med förändringar definierade endast av könslinjetestning är berättigade
• Valfritt antal tidigare terapiregimer är tillåtna.
• Patienter med cancer för vilka PARP-hämmare har godkänts som standardvård måste ha fått en PARP-hämmare innan de registrerades för denna studie. Andra patienter kan vara antingen PARP-hämmare-naiva (dvs aldrig ha fått en PARP-hämmare) eller ha sjukdom som är PARP-hämmare-resistent (dvs sjukdom som har fortskridit radiologiskt baserat på Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 medan de fick någon PARP-hämmare)
• Ålder >=18 år. Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av novobiocin hos patienter <18 år, utesluts barn från denna studie
• Eastern Cooperative Oncology Group Performance (ECOG) prestandastatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Absolut neutrofilantal >= 1 500/mcL
• Leukocyter >= 3 000/mcL
• Blodplättar >= 100 000/mcL
• Totalt bilirubin =< 1,5 × institutionell övre normalgräns (ULN)
• Aspartattransaminas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT])/alanintransferas (ALT)(serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 3 × institutionell ULN
• Kreatinin <= 1,5 × institutionell ULN ELLER glomerulär filtrationshastighet (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2 (via den kroniska njursjukdomsepidemiologi [CKD-EPI] uppskattning av glomerulär filtrationshastighet)
• Humant immunbristvirus (HIV)-infekterade patienter på effektiv antiretroviral terapi med odetekterbar virusmängd inom 6 månader är berättigade till denna studie
• För patienter med tecken på kronisk hepatit B-virus (HBV)-infektion måste HBV-virusmängden vara omöjlig att upptäcka vid suppressiv terapi, om indikerat
• Patienter med en historia av hepatit C-virus (HCV)-infektion måste ha behandlats och botats. För patienter med HCV-infektion som för närvarande behandlas, är de berättigade om de har en odetekterbar HCV-virusmängd
• Patienter med behandlade hjärnmetastaser är berättigade om uppföljande hjärnavbildning efter centrala nervsystemet (CNS)-inriktad terapi inte visar några tecken på progression, stabila och off-steroider under 1 månad
• Patienter med nya eller progressiva hjärnmetastaser (aktiva hjärnmetastaser) eller leptomeningeal sjukdom är berättigade om patienten är asymtomatisk och den behandlande läkaren fastställer att omedelbar CNS-specifik behandling inte krävs och sannolikt inte kommer att krävas under den första behandlingscykeln
• Patienter med en tidigare eller samtidig malignitet vars naturhistoria eller behandling inte har potential att störa säkerhets- eller effektbedömningen av undersökningsregimen är kvalificerade för denna prövning
• Patienter bör vara New York Heart Associations funktionella klassificering av klass 2B eller bättre
• Patienter måste ha tumörer som är mottagliga för biopsier och vara villiga att genomgå biopsier vid två tidpunkter (för- och under behandling)
• Effekterna av novobiocin på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom polymeras theta (POLtheta)-hämmare har potential att vara teratogena, måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart och för varaktigheten av studiedeltagandet och 4 månader efter avslutad administrering av novobiocin. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke. Deltagare med nedsatt beslutsförmåga som har en juridiskt auktoriserad representant (LAR) och/eller familjemedlem tillgänglig kommer också att vara berättigade

Exklusions kriterier:

• Patienter som har fått kemoterapi eller strålbehandling inom 4 veckor (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C) innan de gick in i studien
• Patienter som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av tidigare anti-cancerterapi (dvs. har kvarvarande toxicitet > grad 1) med undantag för alopeci
• Patienter som får andra undersökningsmedel
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som novobiocin
• Patienter som får mediciner eller substanser som är kända för att vara substrat för bröstcancerresistensprotein (BCRP/ABCG2) och/eller organiska anjontransporterande polypeptider (OATP1B1 eller OATP1B3) inom 14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet är inte berättigade. Eftersom listorna över dessa medel ständigt förändras är det viktigt att regelbundet konsultera en ofta uppdaterad medicinsk referens. Som en del av rutinerna för inskrivning/informerat samtycke kommer patienten att få råd om risken för interaktioner med andra medel, och vad man ska göra om nya läkemedel behöver förskrivas eller om patienten överväger ett nytt receptfritt läkemedel eller örtprodukt
• Patienter med okontrollerad interkurrent sjukdom
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom novobiocin är en POLtheta-hämmare med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till mammans behandling med novobiocin, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med novobiocin