Esta página se tradujo automáticamente y no se garantiza la precisión de la traducción. por favor refiérase a versión inglesa para un texto fuente.

Estudio de la seguridad y determinación de la dosis óptima de novobiocina en pacientes con tumores que presentan alteraciones en los genes de reparación del ADN

31 de julio de 2026 actualizado por: National Cancer Institute (NCI)

Un estudio de fase 1 del inhibidor de la polimerasa theta (POLQ) novobiocina en tumores sólidos mutantes BRCA y otros tumores sólidos deficientes en reparación de daños en el ADN

Este ensayo de fase I prueba la seguridad, los efectos secundarios y la mejor dosis de novobiocina en el tratamiento de pacientes con cáncer con alteraciones en los genes de reparación del ácido desoxirribonucleico (ADN). La novobiocina es un antibiótico que bloquea la actividad de una proteína llamada ADN polimerasa theta, que ayuda a reparar el ADN que se ha dañado a medida que las células crecen y se dividen. Las células cancerosas que no pueden reparar su ADN dañado mueren. Este medicamento puede ayudar a reducir o estabilizar el cáncer con una mutación en los genes de reparación del ADN.

Descripción general del estudio

Estado

Reclutamiento

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

OBJETIVO PRIMARIO:

I. Determinar la dosis máxima tolerada (MTD) y la dosis de fase 2 recomendada (RP2D) de novobiocina sódica continua (novobiocina) en pacientes con tumores sólidos portadores de alteraciones de recombinación homóloga (HR) o reparación del daño del ADN (DDR) que son poli(ADP) -ribosa) inhibidor de la polimerasa (PARP) vírgenes o resistentes.

OBJETIVOS SECUNDARIOS:

I. Observar y registrar la actividad antitumoral. II. Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de la novobiocina continua en pacientes con tumores sólidos que presentan alteraciones de HR o DDR que no han recibido inhibidores de PARP o son resistentes.

tercero Caracterizar los parámetros farmacocinéticos de la administración continua de novobiocina en pacientes con tumores sólidos portadores de alteraciones de HR o DDR que no hayan recibido inhibidores de PARP o sean resistentes.

IV. Determinar la dosis biológicamente eficaz mínima de novobiocina en pacientes con tumores sólidos que presentan alteraciones de HR o DDR que no han recibido inhibidores de PARP o son resistentes mediante biopsias antes y durante el tratamiento para caracterizar los efectos farmacodinámicos mediados por novobiocina.

V. Realizar una evaluación preliminar de la actividad antitumoral de la novobiocina administrada diariamente.

OBJETIVOS EXPLORATORIOS:

I. Secuenciación del exoma completo (WES) de biopsias previas y en el momento de la progresión para caracterizar tumores por deficiencia de HR (mutaciones/deleciones nocivas en genes que se sabe que están involucrados en HR) y cambios genómicos que median la resistencia adquirida a la novobiocina.

II. Secuenciación de ácido ribonucleico (RNAseq) en biopsias previas y durante el tratamiento, así como biopsias de tiempo de progresión para el análisis en serie de la expresión génica para identificar los determinantes de la respuesta, la resistencia y la vía de adaptación a la novobiocina.

tercero Correlación del nivel inicial de ARN mensajero (m) de POLQ con el resultado clínico (respuesta completa [RC], respuesta parcial [PR] o enfermedad estable [SD] versus [vs.] enfermedad progresiva [PD]).

IV. Correlación de la inmunohistoquímica ATM (IHC) con el resultado clínico en pacientes con cánceres mutantes ATM.

ESQUEMA: Este es un estudio de aumento de dosis.

Los pacientes reciben novobiocina sódica por vía oral (PO) dos veces al día (BID) en los días 1-28 de cada ciclo. Los ciclos se repiten cada 28 días en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los pacientes también se someten a una biopsia del tumor al inicio, el día 15 del ciclo 1 y en el momento de la progresión. Los pacientes se someten a exploraciones de imágenes médicas al inicio del estudio y cada 8 semanas.

Después de completar el tratamiento del estudio, se realiza un seguimiento de los pacientes cada 3 a 6 meses durante 2 años.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Estimado)

43

Fase

  • Fase 1

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Canadá
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Canadá, M5G 2M9
        • Activo, no reclutando
        • University Health Network-Princess Margaret Hospital
  • Estados Unidos
    • California
      • Duarte, California, Estados Unidos, 91010
        • Reclutamiento
        • City of Hope Comprehensive Cancer Center
        • Contacto:
        • Investigador principal:
          • Sharonlin Bhardwaj
      • Irvine, California, Estados Unidos, 92612
        • Activo, no reclutando
        • UCI Health - Chao Family Comprehensive Cancer Center and Ambulatory Care
      • La Jolla, California, Estados Unidos, 92093
        • Reclutamiento
        • UC San Diego Moores Cancer Center
        • Investigador principal:
          • Shumei Kato
        • Contacto:
          • Site Public Contact
          • Número de teléfono: 858-822-5354
          • Correo electrónico: cancercto@ucsd.edu
      • Los Angeles, California, Estados Unidos, 90033
        • Reclutamiento
        • USC / Norris Comprehensive Cancer Center
        • Contacto:
          • Site Public Contact
          • Número de teléfono: 323-865-0451
        • Investigador principal:
          • Varsha Tulpule
      • Los Angeles, California, Estados Unidos, 90033
        • Reclutamiento
        • Los Angeles General Medical Center
        • Investigador principal:
          • Varsha Tulpule
        • Contacto:
      • Orange, California, Estados Unidos, 92868
        • Activo, no reclutando
        • UC Irvine Health/Chao Family Comprehensive Cancer Center
      • Sacramento, California, Estados Unidos, 95817
        • Activo, no reclutando
        • University of California Davis Comprehensive Cancer Center
      • San Diego, California, Estados Unidos, 92103
        • Reclutamiento
        • UC San Diego Medical Center - Hillcrest
        • Investigador principal:
          • Shumei Kato
        • Contacto:
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Estados Unidos, 60637
        • Reclutamiento
        • University of Chicago Comprehensive Cancer Center
        • Investigador principal:
          • Gini F. Fleming
        • Contacto:
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
        • Reclutamiento
        • National Cancer Institute Developmental Therapeutics Clinic
        • Contacto:
          • Site Public Contact
          • Número de teléfono: 800-411-1222
        • Investigador principal:
          • A P. Chen
      • Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
        • Activo, no reclutando
        • National Institutes of Health Clinical Center
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02215
        • Reclutamiento
        • Dana-Farber Cancer Institute
        • Contacto:
          • Site Public Contact
          • Número de teléfono: 877-442-3324
        • Investigador principal:
          • Geoffrey I. Shapiro
      • Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02215
        • Reclutamiento
        • Beth Israel Deaconess Medical Center
        • Contacto:
          • Site Public Contact
          • Número de teléfono: 617-667-9925
        • Investigador principal:
          • Gerburg M. Wulf
    • New York
      • Mineola, New York, Estados Unidos, 11501
        • Reclutamiento
        • NYU Langone Hospital - Long Island
        • Contacto:
        • Investigador principal:
          • Nancy Chan
      • New York, New York, Estados Unidos, 10016
        • Reclutamiento
        • Laura and Isaac Perlmutter Cancer Center at NYU Langone
        • Contacto:
        • Investigador principal:
          • Nancy Chan
    • Ohio
      • Columbus, Ohio, Estados Unidos, 43210
        • Reclutamiento
        • Ohio State University Comprehensive Cancer Center
        • Contacto:
          • Site Public Contact
          • Número de teléfono: 800-293-5066
          • Correo electrónico: Jamesline@osumc.edu
        • Investigador principal:
          • John L. Hays
    • Oklahoma
      • Oklahoma City, Oklahoma, Estados Unidos, 73104
        • Reclutamiento
        • University of Oklahoma Health Sciences Center
        • Contacto:
        • Investigador principal:
          • Debra L. Richardson
    • Utah
      • Salt Lake City, Utah, Estados Unidos, 84112
        • Reclutamiento
        • Huntsman Cancer Institute/University of Utah
        • Contacto:
        • Investigador principal:
          • Vaia Florou
    • Washington
      • Seattle, Washington, Estados Unidos, 98195
        • Reclutamiento
        • University of Washington Medical Center - Montlake
        • Investigador principal:
          • Michael Schweizer
        • Contacto:
          • Site Public Contact
          • Número de teléfono: 800-804-8824
      • Seattle, Washington, Estados Unidos, 98109
        • Reclutamiento
        • Fred Hutchinson Cancer Center
        • Investigador principal:
          • Michael Schweizer
        • Contacto:
          • Site Public Contact
          • Número de teléfono: 800-804-8824
    • Wisconsin
      • Madison, Wisconsin, Estados Unidos, 53792
        • Reclutamiento
        • University of Wisconsin Carbone Cancer Center - University Hospital
        • Investigador principal:
          • Jeremy Kratz
        • Contacto:
      • Madison, Wisconsin, Estados Unidos, 53718
        • Reclutamiento
        • University of Wisconsin Carbone Cancer Center - Eastpark Medical Center
        • Investigador principal:
          • Jeremy Kratz
        • Contacto:

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

18 años y mayores (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Descripción

Criterios de inclusión:

  • Los pacientes deben tener una neoplasia maligna confirmada histológicamente que sea metastásica o irresecable y para la cual no existan medidas curativas o paliativas estándar o ya no sean efectivas.
  • Los pacientes deben tener un tumor sólido confirmado histológicamente con una mutación patógena conocida en BRCA1/2, PALB2, RAD51C, RAD51D, ATM, BARD1, BLM, BRIP1, CDK12, FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11A, NBN (NBS1 ), RAD50 y RAD51B según lo confirmado por un método certificado por las Enmiendas de mejora de laboratorio clínico (CLIA). Los pacientes con alteraciones definidas solo por pruebas de línea germinal son elegibles
  • Se permite cualquier número de regímenes de terapia anteriores.
  • Los pacientes con cánceres para los que se han aprobado los inhibidores de PARP como estándar de atención deben haber recibido un inhibidor de PARP antes de la inscripción en este estudio. Otros pacientes pueden no haber recibido inhibidores de PARP (es decir, nunca haber recibido un inhibidor de PARP) o tener una enfermedad resistente a los inhibidores de PARP (es decir, una enfermedad que progresó radiológicamente según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1 mientras recibían cualquier inhibidor de PARP)
  • Edad >=18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de novobiocina en pacientes <18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio.
  • Estado de desempeño del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
  • Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
  • Leucocitos >= 3,000/mcL
  • Plaquetas >= 100.000/mcL
  • Bilirrubina total =< 1,5 × límite superior institucional de la normalidad (LSN)
  • Aspartato transaminasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT])/alanina transferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 3 × ULN institucional
  • Creatinina <= 1,5 × ULN institucional O tasa de filtración glomerular (TFG) >= 60 ml/min/1,73 m ^ 2 (a través de la estimación de la tasa de filtración glomerular de la epidemiología de la enfermedad renal crónica [CKD-EPI])
  • Los pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en tratamiento antirretroviral eficaz con carga viral indetectable dentro de los 6 meses son elegibles para este ensayo.
  • Para los pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia de supresión, si está indicada.
  • Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los pacientes con infección por el VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable.
  • Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si las imágenes cerebrales de seguimiento después de la terapia dirigida al sistema nervioso central (SNC) no muestran evidencia de progresión, están estables y sin esteroides durante 1 mes
  • Los pacientes con metástasis cerebrales nuevas o progresivas (metástasis cerebrales activas) o enfermedad leptomeníngea son elegibles si el paciente está asintomático y el médico tratante determina que no se requiere tratamiento inmediato específico del SNC y es poco probable que se requiera durante el primer ciclo de terapia
  • Los pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tiene el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.
  • Los pacientes deben estar en la clasificación funcional de la New York Heart Association de clase 2B o mejor
  • Los pacientes deben tener tumores susceptibles de biopsias y estar dispuestos a someterse a biopsias en dos momentos (antes y durante el tratamiento)
  • Se desconocen los efectos de la novobiocina en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que los agentes inhibidores de la polimerasa theta (POLtheta) tienen el potencial de ser teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y para la duración de la participación en el estudio y 4 meses después de completar la administración de novobiocina. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
  • Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito. También serán elegibles los participantes con capacidad de decisión disminuida que cuenten con un representante legalmente autorizado (LAR) y/o familiar disponible.

Criterio de exclusión:

  • Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio
  • Pacientes que no se han recuperado de eventos adversos debido a una terapia anticancerígena previa (es decir, tienen toxicidades residuales > grado 1) con la excepción de alopecia
  • Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación
  • Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a la novobiocina
  • Los pacientes que reciben medicamentos o sustancias que se sabe que son sustratos de la proteína resistente al cáncer de mama (BCRP/ABCG2) y/o polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (OATP1B1 u OATP1B3) dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio no son elegibles. Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar regularmente una referencia médica actualizada con frecuencia. Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas
  • Pacientes con enfermedades intercurrentes no controladas
  • Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque la novobiocina es un agente inhibidor de POLtheta con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con novobiocina, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con novobiocina.

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: N / A
  • Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Tratamiento (novobiocina sodio)
Los pacientes reciben novobiocina sodio PO QD durante 5 días seguidos, seguido de 2 días libres cada semana. El tratamiento repite cada 28 días en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los pacientes también se someten a biopsia tumoral, escaneos de imágenes médicas y una recolección de muestras de sangre durante todo el ensayo.
Procedimiento: Colección de muestras biológicas
Someterse a la recolección de muestras de sangre
Otros nombres:
  • Recolección de muestras biológicas
  • Muestra biológica recolectada
  • Coleccion de especimenes
  • Recolección de muestras
Biológico: Novobiocina Sódica
Orden de compra dada
Procedimiento: Procedimiento de biopsia
Someterse a biopsia tumoral
Otros nombres:
  • Caja
  • BIOPSIA_TIPO
  • Biopsia
Procedimiento: Prueba de diagnóstico
Someterse a escaneos de imágenes médicas
Otros nombres:
  • Imagenes medicas
  • Imágenes de diagnóstico

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Dosis máxima tolerada (MTD) y dosis de fase 2 recomendada de administración continua de novobiocina
Periodo de tiempo: Hasta 2 años
La MTD se identificará como la dosis para la cual la estimación isotónica de la tasa de toxicidad es la más cercana a la tasa de toxicidad objetivo. Los parámetros hematológicos y no hematológicos estándar, puntuados utilizando los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos versión 5.0, se utilizarán para definir la toxicidad limitante de la dosis.
Hasta 2 años

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Respuesta radiológica
Periodo de tiempo: Hasta 2 años
La respuesta radiológica se evaluará mediante criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos Versión 1.1 Criterios y se clasificará como respuesta completa (CR), respuesta parcial (PR), enfermedad estable (DE) y enfermedad progresiva.
Hasta 2 años
Tasa de respuesta
Periodo de tiempo: Hasta 2 años
La tasa de respuesta (CR + PR) se resumirá por frecuencias y porcentajes, por nivel de dosis.
Hasta 2 años
Tasa de beneficios clínicos
Periodo de tiempo: Hasta 2 años
La tasa de beneficios clínicos (CR + PR + SD> 24 semanas) se resumirá por frecuencias y porcentajes, por nivel de dosis.
Hasta 2 años
Supervivencia libre de progresión
Periodo de tiempo: Desde la inscripción del estudio hasta la identificación de la progresión o la muerte de la enfermedad, evaluada hasta 2 años
Se resumirá utilizando curvas de Kaplan-Meier por nivel de dosis (para niveles de dosis con un tamaño de muestra suficiente para permitir la estimación).
Desde la inscripción del estudio hasta la identificación de la progresión o la muerte de la enfermedad, evaluada hasta 2 años
Duración mediana de la respuesta
Periodo de tiempo: Hasta 2 años
La mediana de la duración de la respuesta se informará con rangos.
Hasta 2 años
Efectividad biológica
Periodo de tiempo: Hasta 2 años
La efectividad biológica se definirá como un aumento en el porcentaje de células positivas de RAD51-Foci (> 5 focos/núcleo) de = <10% en la biopsia previa al tratamiento a> = 30% en la biopsia de tratamiento en pacientes con tumores inhibidores de polimerasa poli (ADP-ribosa) polimerasa. Una dosis biológicamente efectiva será una que induce un aumento en Gamma-H2AX en el tratamiento en comparación con la biopsia previa al tratamiento.
Hasta 2 años
Concentraciones plasmáticas de novobiocina.
Periodo de tiempo: Días 1 y 17 del ciclo 1 (pretratamiento y 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 y 24 horas posteriores al tratamiento) y días 2 y 25 del ciclo 2 (predosis y 24 horas posteriores al tratamiento)
Se medirá cuantitativamente mediante cromatografía líquida con espectrometría de masas en tándem para derivar parámetros farmacocinéticos estándar.
Días 1 y 17 del ciclo 1 (pretratamiento y 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 y 24 horas posteriores al tratamiento) y días 2 y 25 del ciclo 2 (predosis y 24 horas posteriores al tratamiento)

Otras medidas de resultado

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Nivel de ácido ribonucleico de mensajería de Polq (ARNm)
Periodo de tiempo: Hasta 2 años
Otros datos farmacodinámicos se capturarán utilizando estadísticas descriptivas. De manera exploratoria, analizará las correlaciones entre el nivel basal de ARNm de Polq y el resultado clínico.
Hasta 2 años
Inmunohistoquímica ATM (IHC)
Periodo de tiempo: Hasta 2 años
Otros datos farmacodinámicos se capturarán utilizando estadísticas descriptivas. De manera exploratoria, analizará las correlaciones entre ATM IHC y alteraciones genómicas.
Hasta 2 años

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

National Cancer Institute (NCI)

Investigadores

  • Investigador principal: Geoffrey I Shapiro, Dana-Farber - Harvard Cancer Center LAO

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

6 de julio de 2023

Finalización primaria (Estimado)

1 de julio de 2028

Finalización del estudio (Estimado)

1 de julio de 2028

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

14 de enero de 2023

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

14 de enero de 2023

Publicado por primera vez (Actual)

18 de enero de 2023

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

3 de agosto de 2026

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

31 de julio de 2026

Última verificación

1 de julio de 2026

Más información

Términos relacionados con este estudio

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • NCI-2022-06608 (Identificador de registro: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
  • UM1CA186709 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)
  • 10528 (Otro identificador: CTEP)
  • DF/HCC 23-235

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?

SÍ

Descripción del plan IPD

El NCI se compromete a compartir datos de acuerdo con la política de los NIH. Para obtener más detalles sobre cómo se comparten los datos de los ensayos clínicos, acceda al enlace a la página de la política de intercambio de datos de los NIH.

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

Sí

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

Suscribir