Studio della sicurezza e determinazione della dose ottimale di novobiocina nei pazienti con tumori che presentano alterazioni nei geni di riparazione del DNA

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un tumore maligno istologicamente confermato che sia metastatico o non resecabile e per il quale le misure curative o palliative standard non esistano o non siano più efficaci
• I pazienti devono avere un tumore solido istologicamente confermato con una mutazione patogena nota in BRCA1/2, PALB2, RAD51C, RAD51D, ATM, BARD1, BLM, BRIP1, CDK12, FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11A, NBN (NBS1 ), RAD50 e RAD51B come confermato da un metodo certificato CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments). Sono ammissibili i pazienti con alterazioni definite solo dal test della linea germinale
• È consentito qualsiasi numero di regimi terapeutici precedenti.
• I pazienti con tumori per i quali gli inibitori di PARP sono stati approvati come standard di cura devono aver ricevuto un inibitore di PARP prima dell'arruolamento in questo studio. Altri pazienti possono essere naïve agli inibitori di PARP (cioè, non hanno mai ricevuto un inibitore di PARP) o avere una malattia resistente agli inibitori di PARP (cioè, malattia che è progredita radiologicamente sulla base dei criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1 durante la somministrazione qualsiasi inibitore di PARP)
• Età >=18 anni. Poiché attualmente non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso della novobiocina in pazienti di età inferiore ai 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group Performance (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Leucociti >= 3.000/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Bilirubina totale = < 1,5 × limite superiore istituzionale della norma (ULN)
• Aspartato transaminasi (AST) (siero glutammico-ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina transferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) =< 3 × ULN istituzionale
• Creatinina <= 1,5 × ULN istituzionale O velocità di filtrazione glomerulare (GFR) >= 60 mL/min/1,73 m^2 (attraverso l'epidemiologia della malattia renale cronica [CKD-EPI] stima della velocità di filtrazione glomerulare)
• I pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi sono eleggibili per questo studio
• Per i pazienti con evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), la carica virale dell'HBV non deve essere rilevabile durante la terapia soppressiva, se indicata
• I pazienti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. Per i pazienti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono idonei se hanno una carica virale HCV non rilevabile
• I pazienti con metastasi cerebrali trattate sono idonei se l'imaging cerebrale di follow-up dopo la terapia diretta al sistema nervoso centrale (SNC) non mostra alcuna evidenza di progressione, stabile e senza steroidi per 1 mese
• I pazienti con metastasi cerebrali nuove o progressive (metastasi cerebrali attive) o malattia leptomeningea sono ammissibili se il paziente è asintomatico e il medico curante stabilisce che non è necessario un trattamento specifico del SNC immediato ed è improbabile che sia necessario durante il primo ciclo di terapia
• I pazienti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non hanno il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono eleggibili per questo studio
• I pazienti devono rientrare nella classificazione funzionale della New York Heart Association di classe 2B o superiore
• I pazienti devono avere tumori suscettibili di biopsie ed essere disposti a sottoporsi a biopsie in due momenti (pre- e durante il trattamento)
• Gli effetti della novobiocina sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché gli agenti inibitori della polimerasi theta (POLtheta) hanno il potenziale per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di novobiocina. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto. Saranno ammessi anche i partecipanti con ridotta capacità decisionale che abbiano a disposizione un legale rappresentante (LAR) e/o un familiare

Criteri di esclusione:

• Pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia entro 4 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) prima di entrare nello studio
• Pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti a una precedente terapia antitumorale (ovvero, hanno tossicità residue > grado 1) ad eccezione dell'alopecia
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile alla novobiocina
• I pazienti che ricevono qualsiasi farmaco o sostanza nota per essere substrati della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP/ABCG2) e/o polipeptidi trasportatori di anioni organici (OATP1B1 o OATP1B3) entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio non sono idonei. Poiché gli elenchi di questi agenti cambiano costantemente, è importante consultare regolarmente un riferimento medico aggiornato di frequente. Nell'ambito delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico
• Pazienti con malattia intercorrente incontrollata
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché la novobiocina è un agente inibitore POLtheta con il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con novobiocina, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con novobiocina.