Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Изучение безопасности и определение оптимальной дозы новобиоцина у пациентов с опухолями, имеющими изменения в генах репарации ДНК

31 июля 2026 г. обновлено: National Cancer Institute (NCI)

Фаза 1 исследования ингибитора тета-полимеразы (POLQ) новобиоцина в BRCA-мутантных и других солидных опухолях с дефицитом репарации повреждений ДНК

Это испытание фазы I проверяет безопасность, побочные эффекты и оптимальную дозу новобиоцина при лечении больных раком с изменениями в генах репарации дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Новобиоцин — это антибиотик, который блокирует активность белка, называемого ДНК-полимеразой тета, который помогает восстанавливать ДНК, поврежденную в процессе роста и деления клеток. Раковые клетки, которые не могут восстановить свою поврежденную ДНК, умирают. Это лекарство может помочь уменьшить или стабилизировать рак с мутацией в генах репарации ДНК.

Обзор исследования

Статус

Рекрутинг

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

ОСНОВНАЯ ЦЕЛЬ:

I. Определить максимально переносимую дозу (MTD) и рекомендуемую дозу фазы 2 (RP2D) непрерывного введения новобиоцина натрия (новобиоцина) у пациентов с солидными опухолями, несущими гомологичную рекомбинацию (HR) или репарацию повреждений ДНК (DDR), которые являются поли(АДФ) -рибоза)-полимераза (PARP) -наивная или резистентная к ингибитору.

ВТОРИЧНЫЕ ЦЕЛИ:

I. Наблюдать и регистрировать противоопухолевую активность. II. Оценить безопасность и переносимость непрерывного введения новобиоцина у пациентов с солидными опухолями, несущими изменения HR или DDR, которые ранее не применяли ингибиторы PARP или резистентны к ним.

III. Охарактеризовать фармакокинетические параметры непрерывного введения новобиоцина у пациентов с солидными опухолями, несущими изменения HR или DDR, которые не получали ингибиторы PARP или были резистентны к ним.

IV. Определить минимальную биологически эффективную дозу новобиоцина у пациентов с солидными опухолями, несущими изменения HR или DDR, которые не реагируют на ингибиторы PARP или устойчивы к ним, с использованием биопсии до и во время лечения для характеристики фармакодинамических эффектов, опосредованных новобиоцином.

V. Провести предварительную оценку противоопухолевой активности новобиоцина, вводимого ежедневно.

ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЕ ЦЕЛИ:

I. Полноэкзомное секвенирование (WES) биоптатов до и во время прогрессирования для характеристики опухолей на дефицит HR (вредные мутации/делеции в генах, которые, как известно, участвуют в HR) и геномные изменения, опосредующие приобретенную устойчивость к новобиоцину.

II. Секвенирование рибонуклеиновой кислоты (RNAseq) в биоптатах до и во время лечения, а также биопсии во время прогрессирования для серийного анализа экспрессии генов для выявления детерминант ответа, устойчивости и пути адаптации к новобиоцину.

III. Корреляция исходного уровня информационной (м) РНК POLQ с клиническим исходом (полный ответ [CR], частичный ответ [PR] или стабильное заболевание [SD] по сравнению с [по сравнению с] прогрессирующим заболеванием [PD]).

IV. Корреляция иммуногистохимии ATM (IHC) с клиническим исходом у пациентов с раком с мутацией ATM.

ПЛАН: Это исследование с увеличением дозы.

Пациенты получают новобиоцин натрия перорально (PO) два раза в день (BID) в дни 1-28 каждого цикла. Циклы повторяют каждые 28 дней при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Пациентам также проводят биопсию опухоли исходно, на 15-й день 1-го цикла и во время прогрессирования. Пациенты проходят медицинское сканирование на исходном уровне и каждые 8 ​​недель.

После завершения исследуемого лечения пациентов осматривают каждые 3–6 мес в течение 2 лет.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Оцененный)

43

Фаза

  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Канада
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Канада, M5G 2M9
        • Активный, не рекрутирующий
        • University Health Network-Princess Margaret Hospital
  • Соединенные Штаты
    • California
      • Duarte, California, Соединенные Штаты, 91010
        • Рекрутинг
        • City of Hope Comprehensive Cancer Center
        • Контакт:
          • Site Public Contact
          • Номер телефона: 800-826-4673
          • Электронная почта: becomingapatient@coh.org
        • Главный следователь:
          • Sharonlin Bhardwaj
      • Irvine, California, Соединенные Штаты, 92612
        • Активный, не рекрутирующий
        • UCI Health - Chao Family Comprehensive Cancer Center and Ambulatory Care
      • La Jolla, California, Соединенные Штаты, 92093
        • Рекрутинг
        • UC San Diego Moores Cancer Center
        • Главный следователь:
          • Shumei Kato
        • Контакт:
          • Site Public Contact
          • Номер телефона: 858-822-5354
          • Электронная почта: cancercto@ucsd.edu
      • Los Angeles, California, Соединенные Штаты, 90033
        • Рекрутинг
        • USC / Norris Comprehensive Cancer Center
        • Контакт:
          • Site Public Contact
          • Номер телефона: 323-865-0451
        • Главный следователь:
          • Varsha Tulpule
      • Los Angeles, California, Соединенные Штаты, 90033
        • Рекрутинг
        • Los Angeles General Medical Center
        • Главный следователь:
          • Varsha Tulpule
        • Контакт:
      • Orange, California, Соединенные Штаты, 92868
        • Активный, не рекрутирующий
        • UC Irvine Health/Chao Family Comprehensive Cancer Center
      • Sacramento, California, Соединенные Штаты, 95817
        • Активный, не рекрутирующий
        • University of California Davis Comprehensive Cancer Center
      • San Diego, California, Соединенные Штаты, 92103
        • Рекрутинг
        • UC San Diego Medical Center - Hillcrest
        • Главный следователь:
          • Shumei Kato
        • Контакт:
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Соединенные Штаты, 60637
        • Рекрутинг
        • University of Chicago Comprehensive Cancer Center
        • Главный следователь:
          • Gini F. Fleming
        • Контакт:
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Соединенные Штаты, 20892
        • Рекрутинг
        • National Cancer Institute Developmental Therapeutics Clinic
        • Контакт:
          • Site Public Contact
          • Номер телефона: 800-411-1222
        • Главный следователь:
          • A P. Chen
      • Bethesda, Maryland, Соединенные Штаты, 20892
        • Активный, не рекрутирующий
        • National Institutes of Health Clinical Center
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Соединенные Штаты, 02215
        • Рекрутинг
        • Dana-Farber Cancer Institute
        • Контакт:
          • Site Public Contact
          • Номер телефона: 877-442-3324
        • Главный следователь:
          • Geoffrey I. Shapiro
      • Boston, Massachusetts, Соединенные Штаты, 02215
        • Рекрутинг
        • Beth Israel Deaconess Medical Center
        • Контакт:
          • Site Public Contact
          • Номер телефона: 617-667-9925
        • Главный следователь:
          • Gerburg M. Wulf
    • New York
      • Mineola, New York, Соединенные Штаты, 11501
        • Рекрутинг
        • NYU Langone Hospital - Long Island
        • Контакт:
        • Главный следователь:
          • Nancy Chan
      • New York, New York, Соединенные Штаты, 10016
        • Рекрутинг
        • Laura and Isaac Perlmutter Cancer Center at NYU Langone
        • Контакт:
        • Главный следователь:
          • Nancy Chan
    • Ohio
      • Columbus, Ohio, Соединенные Штаты, 43210
        • Рекрутинг
        • Ohio State University Comprehensive Cancer Center
        • Контакт:
          • Site Public Contact
          • Номер телефона: 800-293-5066
          • Электронная почта: Jamesline@osumc.edu
        • Главный следователь:
          • John L. Hays
    • Oklahoma
      • Oklahoma City, Oklahoma, Соединенные Штаты, 73104
        • Рекрутинг
        • University of Oklahoma Health Sciences Center
        • Контакт:
        • Главный следователь:
          • Debra L. Richardson
    • Utah
      • Salt Lake City, Utah, Соединенные Штаты, 84112
        • Рекрутинг
        • Huntsman Cancer Institute/University of Utah
        • Контакт:
          • Site Public Contact
          • Номер телефона: 888-424-2100
          • Электронная почта: cancerinfo@hci.utah.edu
        • Главный следователь:
          • Vaia Florou
    • Washington
      • Seattle, Washington, Соединенные Штаты, 98195
        • Рекрутинг
        • University of Washington Medical Center - Montlake
        • Главный следователь:
          • Michael Schweizer
        • Контакт:
          • Site Public Contact
          • Номер телефона: 800-804-8824
      • Seattle, Washington, Соединенные Штаты, 98109
        • Рекрутинг
        • Fred Hutchinson Cancer Center
        • Главный следователь:
          • Michael Schweizer
        • Контакт:
          • Site Public Contact
          • Номер телефона: 800-804-8824
    • Wisconsin
      • Madison, Wisconsin, Соединенные Штаты, 53792
        • Рекрутинг
        • University of Wisconsin Carbone Cancer Center - University Hospital
        • Главный следователь:
          • Jeremy Kratz
        • Контакт:
      • Madison, Wisconsin, Соединенные Штаты, 53718
        • Рекрутинг
        • University of Wisconsin Carbone Cancer Center - Eastpark Medical Center
        • Главный следователь:
          • Jeremy Kratz
        • Контакт:

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения:

  • Пациенты должны иметь гистологически подтвержденное злокачественное новообразование, которое является метастатическим или нерезектабельным и для которого стандартные лечебные или паллиативные меры не существуют или более не эффективны.
  • Пациенты должны иметь гистологически подтвержденную солидную опухоль с известной патогенной мутацией в BRCA1/2, PALB2, RAD51C, RAD51D, ATM, BARD1, BLM, BRIP1, CDK12, FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11A, NBN (NBS1). ), RAD50 и RAD51B, подтвержденные методом, сертифицированным в соответствии с Поправками к улучшению клинических лабораторий (CLIA). Пациенты с изменениями, определяемыми только при тестировании зародышевой линии, имеют право на участие.
  • Допускается любое количество предшествующих схем терапии.
  • Пациенты с раком, для которых ингибиторы PARP были одобрены в качестве стандарта лечения, должны были получить ингибитор PARP до включения в это исследование. Другие пациенты могут быть либо ранее не получавшими ингибитор PARP (т. е. никогда не получавшие ингибитор PARP), либо иметь заболевание, резистентное к ингибитору PARP (т. е. заболевание, прогрессировавшее рентгенологически на основании критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1 во время приема любой ингибитор PARP)
  • Возраст >=18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при применении новобиоцина у пациентов младше 18 лет, дети исключены из этого исследования.
  • Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Карновски >= 60%)
  • Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
  • Лейкоциты >= 3000/мкл
  • Тромбоциты >= 100 000/мкл
  • Общий билирубин = < 1,5 × верхний предел нормы (ВГН)
  • Аспартаттрансаминаза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинтрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 3 × институциональная ВГН
  • Креатинин <= 1,5 × институциональная ВГН ИЛИ скорость клубочковой фильтрации (СКФ) >= 60 мл/мин/1,73 m^2 (оценка скорости клубочковой фильтрации по эпидемиологии хронической болезни почек [CKD-EPI])
  • Пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев, имеют право на участие в этом испытании.
  • У пациентов с признаками хронического гепатита В (ВГВ) вирусная нагрузка ВГВ должна быть неопределяемой при супрессивной терапии, если это показано
  • Пациенты с инфекцией вируса гепатита С (ВГС) в анамнезе должны пройти лечение и вылечиться. Для пациентов с ВГС-инфекцией, которые в настоящее время проходят лечение, они имеют право на участие, если у них неопределяемая вирусная нагрузка ВГС.
  • Пациенты с пролеченными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если последующая визуализация головного мозга после терапии, направленной на центральную нервную систему (ЦНС), не показывает признаков прогрессирования, стабильности и отсутствия стероидов в течение 1 месяца.
  • Пациенты с новыми или прогрессирующими метастазами в головной мозг (активные метастазы в головной мозг) или лептоменингеальное заболевание имеют право на участие, если у пациента нет симптомов, и лечащий врач определяет, что немедленное специфическое лечение ЦНС не требуется и вряд ли потребуется в течение первого цикла терапии.
  • Пациенты с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима, имеют право на участие в этом исследовании.
  • Пациенты должны соответствовать функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации класса 2B или выше.
  • У пациентов должны быть опухоли, поддающиеся биопсии, и они должны быть готовы пройти биопсию в двух временных точках (до и во время лечения).
  • Воздействие новобиоцина на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также из-за того, что агенты-ингибиторы полимеразы тета (POLtheta) потенциально могут быть тератогенными, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и на протяжении всего исследования. продолжительность участия в исследовании и 4 месяца после завершения введения новобиоцина. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
  • Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия. Участники с ограниченной способностью принимать решения, у которых есть законный представитель (LAR) и / или член семьи, также будут иметь право на участие.

Критерий исключения:

  • Пациенты, которые прошли химиотерапию или лучевую терапию в течение 4 недель (6 недель для нитромочевины или митомицина С) до включения в исследование.
  • Пациенты, которые не оправились от нежелательных явлений из-за предшествующей противоопухолевой терапии (т. е. имеют остаточную токсичность > 1 степени), за исключением алопеции.
  • Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты
  • Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с новобиоцином.
  • Пациенты, получающие какие-либо лекарства или вещества, которые, как известно, являются субстратами белка устойчивости к раку молочной железы (BCRP/ABCG2) и/или полипептидов, переносящих органические анионы (OATP1B1 или OATP1B3), в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата, не допускаются. Поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно обращаться к часто обновляемому медицинскому справочнику. В рамках процедур регистрации/получения информированного согласия пациента проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами, а также о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент подумывает о новом безрецептурном лекарстве или растительный продукт
  • Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием
  • Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку новобиоцин является ингибитором POLtheta с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери новобиоцином, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится новобиоцином.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Лечение (новобиоцин натрия)
Пациенты получают новобиоциновый PO QD в течение 5 дней подряд, а затем 2 дня отпуска каждую неделю. Лечение повторяется каждые 28 дней в отсутствие прогрессирования заболевания или недопустимой токсичности. Пациенты также подвергаются биопсии опухоли, медицинской визуализации и сбором образцов крови на протяжении всего исследования.
Процедура: Коллекция биопрепаратов
Пройти забор крови
Другие имена:
  • Сбор биологических образцов
  • Собран биообразец
  • Сбор образцов
  • Образцы коллекции
Биологический: Новобиоцин натрия
Данный заказ на поставку
Процедура: Процедура биопсии
Пройти биопсию опухоли
Другие имена:
  • Вх
  • БИОПСИ_ТИП
  • Биопсия
Процедура: Диагностическая визуализация тестирования
Проходить сканирование медицинской визуализации
Другие имена:
  • Медицинская визуализация
  • Диагностическая визуализация

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Максимально переносимая доза (MTD) и рекомендуемая доза фазы 2 непрерывного введения новобиоцина
Временное ограничение: До 2 лет
MTD будет определяться как доза, для которой изотоническая оценка уровня токсичности наиболее близка к целевому уровню токсичности. Стандартные гематологические и негематологические параметры, оцениваемые с использованием общих терминологических критериев нежелательных явлений версии 5.0, будут использоваться для определения ограничивающей дозу токсичности.
До 2 лет

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Радиологический ответ
Временное ограничение: До 2 лет
Радиологический ответ будет оцениваться по критериям оценки ответа в критериях солидных опухолей 1.1 и будет оценен как полный ответ (CR), частичный ответ (PR), стабильное заболевание (SD) и прогрессирующее заболевание.
До 2 лет
Частота ответов
Временное ограничение: До 2 лет
Уровень ответа (CR + PR) будет суммирован по частотам и процентам по уровню дозы.
До 2 лет
Клинический уровень пособий
Временное ограничение: До 2 лет
Коэффициент клинической выгоды (CR + PR + SD> 24 недели) будет суммирован по частотам и процентам по уровню дозы.
До 2 лет
Прогресс свободный выживание
Временное ограничение: Из регистрации исследований до выявления прогрессирования или смерти заболевания оценивается до 2 лет.
Будет суммировано с использованием кривых Kaplan-Meier по уровню дозы (для уровней дозы с достаточным размером выборки, чтобы разрешить оценку).
Из регистрации исследований до выявления прогрессирования или смерти заболевания оценивается до 2 лет.
Средняя продолжительность ответа
Временное ограничение: До 2 лет
Средняя продолжительность ответа будет сообщена с диапазонами.
До 2 лет
Биологическая эффективность
Временное ограничение: До 2 лет
Биологическая эффективность будет определяться как увеличение процентного содержания положительных клеток Rad51-FOCI (> 5 очагов/ядра) от = <10% при биопсии предварительной обработки до> = 30% при биопсии при лечении у пациентов с поли (ADP-Ribose) ингибитором-устойчивыми опухолями. Биологически эффективная доза будет той, которая вызывает увеличение гамма-H2AX при лечении по сравнению с биопсией перед лечением.
До 2 лет
Концентрация новобиоцина в плазме
Временное ограничение: Дни 1 и 17 цикла 1 (до лечения и 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 и 24 часа после лечения) и дни 2 и 25 цикла 2 (до приема дозы и через 24 часа после лечения)
Будет количественно измерено с использованием жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией для получения стандартных фармакокинетических параметров.
Дни 1 и 17 цикла 1 (до лечения и 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 и 24 часа после лечения) и дни 2 и 25 цикла 2 (до приема дозы и через 24 часа после лечения)

Другие показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Уровень рибонуклеиновой кислоты Polq Messenger (мРНК)
Временное ограничение: До 2 лет
Другие фармакодинамические данные будут получены с использованием описательной статистики. Исследовательским способом будет анализировать корреляции между базовым уровнем мРНК Polq и клиническим исходом.
До 2 лет
Иммуногистохимия банкомата (IHC)
Временное ограничение: До 2 лет
Другие фармакодинамические данные будут получены с использованием описательной статистики. Исследовательским способом будет анализировать корреляции между ATM IHC и геномными изменениями.
До 2 лет

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

National Cancer Institute (NCI)

Следователи

  • Главный следователь: Geoffrey I Shapiro, Dana-Farber - Harvard Cancer Center LAO

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

6 июля 2023 г.

Первичное завершение (Оцененный)

1 июля 2028 г.

Завершение исследования (Оцененный)

1 июля 2028 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

14 января 2023 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

14 января 2023 г.

Первый опубликованный (Действительный)

18 января 2023 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

3 августа 2026 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

31 июля 2026 г.

Последняя проверка

1 июля 2026 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • NCI-2022-06608 (Идентификатор реестра: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
  • UM1CA186709 (Грант/контракт NIH США)
  • 10528 (Другой идентификатор: CTEP)
  • DF/HCC 23-235

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

ДА

Описание плана IPD

NCI обязуется делиться данными в соответствии с политикой NIH. Для получения более подробной информации о том, как обмениваются данными клинических испытаний, перейдите по ссылке на страницу политики обмена данными NIH.

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Да

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться