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Étude de l'innocuité et détermination de la dose optimale de novobiocine chez les patients atteints de tumeurs présentant des altérations des gènes de réparation de l'ADN

31 juillet 2026 mis à jour par: National Cancer Institute (NCI)

Une étude de phase 1 de l'inhibiteur de la polymérase thêta (POLQ) novobiocine dans les mutations BRCA et d'autres tumeurs solides déficientes en réparation des dommages à l'ADN

Cet essai de phase I teste l'innocuité, les effets secondaires et la meilleure dose de novobiocine dans le traitement des patients cancéreux présentant des altérations des gènes de réparation de l'acide désoxyribonucléique (ADN). La novobiocine est un antibiotique qui bloque l'activité d'une protéine appelée ADN polymérase thêta, qui aide à réparer l'ADN endommagé par la croissance et la division des cellules. Les cellules cancéreuses qui ne peuvent pas réparer leur ADN endommagé meurent. Ce médicament peut aider à réduire ou à stabiliser le cancer avec une mutation dans les gènes de réparation de l'ADN.

Aperçu de l'étude

Statut

Recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

OBJECTIF PRINCIPAL:

I. Déterminer la dose maximale tolérée (MTD) et la dose recommandée de phase 2 (RP2D) de novobiocine sodique continue (novobiocine) chez les patients atteints de tumeurs solides portant des altérations de recombinaison homologue (HR) ou de réparation des dommages à l'ADN (DDR) qui sont poly (ADP -ribose) polymérase (PARP) naïfs ou résistants.

OBJECTIFS SECONDAIRES :

I. Pour observer et enregistrer l'activité antitumorale. II. Évaluer l'innocuité et la tolérabilité de la novobiocine continue chez les patients atteints de tumeurs solides portant des altérations HR ou DDR qui sont naïfs ou résistants aux inhibiteurs de PARP.

III. Caractériser les paramètres pharmacocinétiques de l'administration continue de novobiocine chez les patients atteints de tumeurs solides portant des altérations HR ou DDR qui sont naïfs ou résistants aux inhibiteurs de PARP.

IV. Déterminer la dose minimalement biologiquement efficace de novobiocine chez les patients atteints de tumeurs solides porteuses d'altérations HR ou DDR qui sont naïfs ou résistants aux inhibiteurs de PARP en utilisant des biopsies avant et pendant le traitement pour caractériser les effets pharmacodynamiques induits par la novobiocine.

V. Procéder à une évaluation préliminaire de l'activité anti-tumorale de la novobiocine administrée quotidiennement.

OBJECTIFS EXPLORATOIRES :

I. Séquençage de l'exome entier (WES) des biopsies avant et en temps de progression pour caractériser les tumeurs pour le déficit en HR (mutations/délétions délétères dans les gènes connus pour être impliqués dans la HR) et les changements génomiques médiant la résistance acquise à la novobiocine.

II. Séquençage de l'acide ribonucléique (RNAseq) sur les biopsies avant et pendant le traitement, ainsi que sur les biopsies en temps de progression pour l'analyse en série de l'expression génique afin d'identifier les déterminants de la réponse, de la résistance et de l'adaptation de la voie à la novobiocine.

III. Corrélation du niveau de base de l'ARN messager (m) POLQ avec le résultat clinique (réponse complète [RC], réponse partielle [PR] ou maladie stable [SD] versus [vs] maladie progressive [PD]).

IV. Corrélation de l'immunohistochimie ATM (IHC) avec les résultats cliniques chez les patients atteints de cancers mutants ATM.

APERÇU : Il s'agit d'une étude à doses croissantes.

Les patients reçoivent de la novobiocine sodique par voie orale (PO) deux fois par jour (BID) les jours 1 à 28 de chaque cycle. Les cycles se répètent tous les 28 jours en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable. Les patients subissent également une biopsie tumorale au départ, au jour 15 du cycle 1 et au moment de la progression. Les patients subissent des examens d'imagerie médicale au départ et toutes les 8 semaines.

Après la fin du traitement à l'étude, les patients sont suivis tous les 3 à 6 mois pendant 2 ans.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

43

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Canada
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Canada, M5G 2M9
        • Actif, ne recrute pas
        • University Health Network-Princess Margaret Hospital
  • États-Unis
    • California
      • Duarte, California, États-Unis, 91010
        • Recrutement
        • City of Hope Comprehensive Cancer Center
        • Contact:
        • Chercheur principal:
          • Sharonlin Bhardwaj
      • Irvine, California, États-Unis, 92612
        • Actif, ne recrute pas
        • UCI Health - Chao Family Comprehensive Cancer Center and Ambulatory Care
      • La Jolla, California, États-Unis, 92093
        • Recrutement
        • UC San Diego Moores Cancer Center
        • Chercheur principal:
          • Shumei Kato
        • Contact:
      • Los Angeles, California, États-Unis, 90033
        • Recrutement
        • USC / Norris Comprehensive Cancer Center
        • Contact:
          • Site Public Contact
          • Numéro de téléphone: 323-865-0451
        • Chercheur principal:
          • Varsha Tulpule
      • Los Angeles, California, États-Unis, 90033
        • Recrutement
        • Los Angeles General Medical Center
        • Chercheur principal:
          • Varsha Tulpule
        • Contact:
      • Orange, California, États-Unis, 92868
        • Actif, ne recrute pas
        • UC Irvine Health/Chao Family Comprehensive Cancer Center
      • Sacramento, California, États-Unis, 95817
        • Actif, ne recrute pas
        • University of California Davis Comprehensive Cancer Center
      • San Diego, California, États-Unis, 92103
        • Recrutement
        • UC San Diego Medical Center - Hillcrest
        • Chercheur principal:
          • Shumei Kato
        • Contact:
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, États-Unis, 60637
        • Recrutement
        • University of Chicago Comprehensive Cancer Center
        • Chercheur principal:
          • Gini F. Fleming
        • Contact:
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
        • Recrutement
        • National Cancer Institute Developmental Therapeutics Clinic
        • Contact:
          • Site Public Contact
          • Numéro de téléphone: 800-411-1222
        • Chercheur principal:
          • A P. Chen
      • Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
        • Actif, ne recrute pas
        • National Institutes of Health Clinical Center
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, États-Unis, 02215
        • Recrutement
        • Dana-Farber Cancer Institute
        • Contact:
          • Site Public Contact
          • Numéro de téléphone: 877-442-3324
        • Chercheur principal:
          • Geoffrey I. Shapiro
      • Boston, Massachusetts, États-Unis, 02215
        • Recrutement
        • Beth Israel Deaconess Medical Center
        • Contact:
          • Site Public Contact
          • Numéro de téléphone: 617-667-9925
        • Chercheur principal:
          • Gerburg M. Wulf
    • New York
      • Mineola, New York, États-Unis, 11501
        • Recrutement
        • NYU Langone Hospital - Long Island
        • Contact:
        • Chercheur principal:
          • Nancy Chan
      • New York, New York, États-Unis, 10016
        • Recrutement
        • Laura and Isaac Perlmutter Cancer Center at NYU Langone
        • Contact:
        • Chercheur principal:
          • Nancy Chan
    • Ohio
      • Columbus, Ohio, États-Unis, 43210
        • Recrutement
        • Ohio State University Comprehensive Cancer Center
        • Contact:
        • Chercheur principal:
          • John L. Hays
    • Oklahoma
      • Oklahoma City, Oklahoma, États-Unis, 73104
        • Recrutement
        • University of Oklahoma Health Sciences Center
        • Contact:
        • Chercheur principal:
          • Debra L. Richardson
    • Utah
      • Salt Lake City, Utah, États-Unis, 84112
        • Recrutement
        • Huntsman Cancer Institute/University of Utah
        • Contact:
        • Chercheur principal:
          • Vaia Florou
    • Washington
      • Seattle, Washington, États-Unis, 98195
        • Recrutement
        • University of Washington Medical Center - Montlake
        • Chercheur principal:
          • Michael Schweizer
        • Contact:
          • Site Public Contact
          • Numéro de téléphone: 800-804-8824
      • Seattle, Washington, États-Unis, 98109
        • Recrutement
        • Fred Hutchinson Cancer Center
        • Chercheur principal:
          • Michael Schweizer
        • Contact:
          • Site Public Contact
          • Numéro de téléphone: 800-804-8824
    • Wisconsin
      • Madison, Wisconsin, États-Unis, 53792
        • Recrutement
        • University of Wisconsin Carbone Cancer Center - University Hospital
        • Chercheur principal:
          • Jeremy Kratz
        • Contact:
      • Madison, Wisconsin, États-Unis, 53718
        • Recrutement
        • University of Wisconsin Carbone Cancer Center - Eastpark Medical Center
        • Chercheur principal:
          • Jeremy Kratz
        • Contact:

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  • Les patients doivent avoir une tumeur maligne histologiquement confirmée qui est métastatique ou non résécable et pour laquelle les mesures curatives ou palliatives standard n'existent pas ou ne sont plus efficaces
  • Les patients doivent avoir une tumeur solide histologiquement confirmée avec une mutation pathogène connue dans BRCA1/2, PALB2, RAD51C, RAD51D, ATM, BARD1, BLM, BRIP1, CDK12, FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11A, NBN (NBS1 ), RAD50 et RAD51B comme confirmé par une méthode certifiée CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments). Les patients présentant des altérations définies uniquement par des tests de lignée germinale sont éligibles
  • N'importe quel nombre de schémas thérapeutiques antérieurs est autorisé.
  • Les patients atteints de cancers pour lesquels les inhibiteurs de PARP ont été approuvés comme traitement standard doivent avoir reçu un inhibiteur de PARP avant l'inscription à cette étude. D'autres patients peuvent être naïfs d'inhibiteurs de PARP (c'est-à-dire n'avoir jamais reçu d'inhibiteur de PARP) ou avoir une maladie résistante aux inhibiteurs de PARP (c'est-à-dire une maladie qui a progressé radiologiquement selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1 pendant le traitement tout inhibiteur de PARP)
  • Âge >=18 ans. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation de la novobiocine chez les patients de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude.
  • Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
  • Numération absolue des neutrophiles >= 1 500/mcL
  • Leucocytes >= 3 000/mcL
  • Plaquettes >= 100 000/mcL
  • Bilirubine totale =< 1,5 × limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN)
  • Aspartate transaminase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine transférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 3 × LSN institutionnelle
  • Créatinine <= 1,5 × LSN institutionnelle OU débit de filtration glomérulaire (DFG) >= 60 mL/min/1,73 m^2 (via l'estimation du taux de filtration glomérulaire de l'épidémiologie de la maladie rénale chronique [CKD-EPI])
  • Les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les 6 mois sont éligibles pour cet essai
  • Pour les patients présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué
  • Les patients ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris. Pour les patients infectés par le VHC qui sont actuellement sous traitement, ils sont éligibles s'ils ont une charge virale en VHC indétectable
  • Les patients présentant des métastases cérébrales traitées sont éligibles si l'imagerie cérébrale de suivi après un traitement dirigé par le système nerveux central (SNC) ne montre aucun signe de progression, stable et sans stéroïdes pendant 1 mois
  • Les patients présentant des métastases cérébrales nouvelles ou progressives (métastases cérébrales actives) ou une maladie leptoméningée sont éligibles si le patient est asymptomatique et si le médecin traitant détermine qu'un traitement immédiat spécifique au SNC n'est pas nécessaire et qu'il est peu probable qu'il soit nécessaire au cours du premier cycle de traitement
  • Les patients atteints d'une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'a pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles pour cet essai
  • Les patients doivent être classés selon la classification fonctionnelle de la New York Heart Association de classe 2B ou mieux
  • Les patients doivent avoir des tumeurs se prêtant aux biopsies et être disposés à subir des biopsies à deux moments (avant et pendant le traitement)
  • Les effets de la novobiocine sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que les agents inhibiteurs de la polymérase thêta (POLthêta) ont le potentiel d'être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée dans l'étude et pour la durée de la participation à l'étude et 4 mois après la fin de l'administration de la novobiocine. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
  • Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé. Les participants ayant une capacité de prise de décision réduite qui ont un représentant légal (LAR) et/ou un membre de la famille disponible seront également éligibles

Critère d'exclusion:

  • - Patients ayant subi une chimiothérapie ou une radiothérapie dans les 4 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant d'entrer dans l'étude
  • Patients qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à un traitement anticancéreux antérieur (c'est-à-dire qui présentent des toxicités résiduelles > grade 1) à l'exception de l'alopécie
  • Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux
  • Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à la novobiocine
  • Les patientes recevant des médicaments ou des substances connus pour être des substrats de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP/ABCG2) et/ou des polypeptides transporteurs d'anions organiques (OATP1B1 ou OATP1B3) dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude ne sont pas éligibles. Les listes de ces agents étant en constante évolution, il est important de consulter régulièrement une référence médicale fréquemment mise à jour. Dans le cadre des procédures d'inscription/de consentement éclairé, le patient sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents, et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le patient envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes
  • Patients atteints d'une maladie intercurrente non contrôlée
  • Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car la novobiocine est un agent inhibiteur de POLtheta avec un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par la novobiocine, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par la novobiocine.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Traitement (novobiocine sodium)
Les patients reçoivent la novobiocine sodium PO QD pendant 5 jours consécutifs suivis de 2 jours de congé chaque semaine. Le traitement se répète tous les 28 jours en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable. Les patients subissent également une biopsie tumorale, des analyses d'imagerie médicale et la collecte d'échantillons de sang tout au long de l'essai.
Procédure: Collecte d'échantillons biologiques
Subir une collecte d'échantillons de sang
Autres noms:
  • Collecte d'échantillons biologiques
  • Spécimen biologique collecté
  • Collecte de spécimens
  • Collection d'échantillons
Biologique: Novobiocine sodique
Bon de commande donné
Procédure: Procédure de biopsie
Subir une biopsie tumorale
Autres noms:
  • Bx
  • BIOPSIE_TYPE
  • Biopsie
Procédure: Test d'imagerie diagnostique
Subir des scans d'imagerie médicale
Autres noms:
  • L'imagerie médicale
  • Imagerie diagnostique

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Dose maximale tolérée (MTD) et dose recommandée de phase 2 d'administration continue de novobiocine
Délai: Jusqu'à 2 ans
La DMT sera identifiée comme la dose pour laquelle l'estimation isotonique du taux de toxicité est la plus proche du taux de toxicité cible. Les paramètres hématologiques et non hématologiques standard, notés à l'aide des Critères terminologiques communs pour les événements indésirables version 5.0, seront utilisés pour définir la toxicité limitant la dose.
Jusqu'à 2 ans

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Réponse radiologique
Délai: Jusqu'à 2 ans
La réponse radiologique sera évaluée par les critères d'évaluation de la réponse dans les critères de la version 1.1 des tumeurs solides et sera classée comme réponse complète (CR), réponse partielle (PR), maladie stable (SD) et maladie progressive.
Jusqu'à 2 ans
Taux de réponse
Délai: Jusqu'à 2 ans
Le taux de réponse (CR + PR) sera résumé par les fréquences et les pourcentages, par dose.
Jusqu'à 2 ans
Taux de prestations cliniques
Délai: Jusqu'à 2 ans
Le taux de bénéfice clinique (CR + PR + SD> 24 semaines) sera résumé par les fréquences et les pourcentages, par dose.
Jusqu'à 2 ans
Survie sans progression
Délai: De l'inscription à l'étude jusqu'à l'identification de la progression de la maladie ou de la mort, évaluée jusqu'à 2 ans
Sera résumé à l'aide des courbes de Kaplan-Meier par niveau de dose (pour les niveaux de dose avec une taille d'échantillon suffisante pour permettre l'estimation).
De l'inscription à l'étude jusqu'à l'identification de la progression de la maladie ou de la mort, évaluée jusqu'à 2 ans
Durée médiane de la réponse
Délai: Jusqu'à 2 ans
La durée médiane de la réponse sera signalée avec des gammes.
Jusqu'à 2 ans
Efficacité biologique
Délai: Jusqu'à 2 ans
L'efficacité biologique sera définie comme une augmentation du pourcentage de cellules positives RAD51-FOCI (> 5 foyers / noyau) de = <10% sur la biopsie de prétraitement à> = 30% à la biopsie sur le traitement chez les patients atteints de polymérase poly (ADP-ribose). Une dose biologiquement efficace sera celle qui induit une augmentation du gamma-h2ax dans le traitement par rapport à la biopsie de prétraitement.
Jusqu'à 2 ans
Concentrations plasmatiques de novobiocine
Délai: Jours 1 et 17 du cycle 1 (pré-traitement et 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 et 24 heures après le traitement) et jours 2 et 25 du cycle 2 (pré-dose et 24 heures après le traitement)
Sera mesuré quantitativement par chromatographie liquide avec spectrométrie de masse tandem pour dériver les paramètres pharmacocinétiques standard.
Jours 1 et 17 du cycle 1 (pré-traitement et 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 et 24 heures après le traitement) et jours 2 et 25 du cycle 2 (pré-dose et 24 heures après le traitement)

Autres mesures de résultats

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Niveau d'acide ribonucléique Polq Messenger (ARNm)
Délai: Jusqu'à 2 ans
D'autres données pharmacodynamiques seront capturées à l'aide de statistiques descriptives. De manière exploratoire, analysera les corrélations entre le niveau de base de l'ARNm de PolQ et les résultats cliniques.
Jusqu'à 2 ans
ATM Immunohistochimie (IHC)
Délai: Jusqu'à 2 ans
D'autres données pharmacodynamiques seront capturées à l'aide de statistiques descriptives. De manière exploratoire, analysera les corrélations entre les altérations ATM IHC et génomiques.
Jusqu'à 2 ans

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

National Cancer Institute (NCI)

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Geoffrey I Shapiro, Dana-Farber - Harvard Cancer Center LAO

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

6 juillet 2023

Achèvement primaire (Estimé)

1 juillet 2028

Achèvement de l'étude (Estimé)

1 juillet 2028

Dates d'inscription aux études

Première soumission

14 janvier 2023

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

14 janvier 2023

Première publication (Réel)

18 janvier 2023

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

3 août 2026

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

31 juillet 2026

Dernière vérification

1 juillet 2026

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • NCI-2022-06608 (Identificateur de registre: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
  • UM1CA186709 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
  • 10528 (Autre identifiant: CTEP)
  • DF/HCC 23-235

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

OUI

Description du régime IPD

Le NCI s'engage à partager les données conformément à la politique des NIH. Pour plus de détails sur la façon dont les données des essais cliniques sont partagées, accédez au lien vers la page de la politique de partage des données des NIH.

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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