Estudando a segurança e determinando a dose ideal de novobiocina em pacientes com tumores que apresentam alterações nos genes de reparo do DNA

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter malignidade histologicamente confirmada que seja metastática ou irressecável e para a qual medidas curativas ou paliativas padrão não existam ou não sejam mais eficazes
• Os pacientes devem ter tumor sólido confirmado histologicamente com uma mutação patogênica conhecida em BRCA1/2, PALB2, RAD51C, RAD51D, ATM, BARD1, BLM, BRIP1, CDK12, FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11A, NBN (NBS1 ), RAD50 e RAD51B conforme confirmado por um método certificado pela Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA). Pacientes com alterações definidas apenas por testes germinativos são elegíveis
• Qualquer número de regimes de terapia anteriores é permitido.
• Pacientes com câncer para os quais os inibidores de PARP foram aprovados como tratamento padrão devem ter recebido um inibidor de PARP antes da inscrição neste estudo. Outros pacientes podem ser virgens de inibidores de PARP (ou seja, nunca receberam um inibidor de PARP) ou ter doença resistente a inibidores de PARP (ou seja, doença que progrediu radiologicamente com base nos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1 enquanto recebiam qualquer inibidor de PARP)
• Idade >=18 anos. Como não há dados de dosagem ou eventos adversos atualmente disponíveis sobre o uso de novobiocina em pacientes com menos de 18 anos de idade, as crianças são excluídas deste estudo
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL
• Leucócitos >= 3.000/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total =< 1,5 × limite superior institucional do normal (LSN)
• Aspartato transaminase (AST) (tranaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina transferase (ALT)(transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 3 × LSN institucional
• Creatinina <= 1,5 × LSN institucional OU taxa de filtração glomerular (TFG) >= 60 mL/min/1,73 m^2 (por meio da estimativa da taxa de filtração glomerular da epidemiologia da doença renal crônica [CKD-EPI])
• Pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia anti-retroviral eficaz com carga viral indetectável dentro de 6 meses são elegíveis para este estudo
• Para pacientes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV), a carga viral do HBV deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicado
• Pacientes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para pacientes com infecção por HCV que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem uma carga viral de HCV indetectável
• Os pacientes com metástases cerebrais tratadas são elegíveis se a imagem cerebral de acompanhamento após a terapia dirigida ao sistema nervoso central (SNC) não mostrar evidência de progressão, estável e sem esteroides por 1 mês
• Pacientes com metástases cerebrais novas ou progressivas (metástases cerebrais ativas) ou doença leptomeníngea são elegíveis se o paciente for assintomático e o médico assistente determinar que o tratamento específico imediato do SNC não é necessário e é improvável que seja necessário durante o primeiro ciclo de terapia
• Pacientes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este estudo
• Os pacientes devem ter classificação funcional da New York Heart Association de classe 2B ou melhor
• Os pacientes devem ter tumores passíveis de biópsias e estar dispostos a se submeter a biópsias em dois momentos (pré e durante o tratamento)
• Os efeitos da novobiocina no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque os agentes inibidores da polimerase theta (POLtheta) têm o potencial de serem teratogênicos, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e para a duração da participação no estudo e 4 meses após a conclusão da administração de novobiocina. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito. Também serão elegíveis participantes com capacidade de decisão prejudicada que tenham um representante legalmente autorizado (LAR) e/ou familiar disponível

Critério de exclusão:

• Pacientes que fizeram quimioterapia ou radioterapia dentro de 4 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo
• Pacientes que não se recuperaram de eventos adversos devido à terapia anticancerígena anterior (isto é, apresentam toxicidade residual > grau 1), com exceção de alopecia
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante à novobiocina
• Os pacientes que recebem quaisquer medicamentos ou substâncias que são conhecidos como substratos da proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP/ABCG2) e/ou polipeptídeos de transporte de ânions orgânicos (OATP1B1 ou OATP1B3) dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo são inelegíveis. Como as listas desses agentes estão em constante mudança, é importante consultar regularmente uma referência médica atualizada com frequência. Como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o paciente será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o paciente estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto fitoterápico
• Pacientes com doença intercorrente não controlada
• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque a novobiocina é um agente inibidor de POLtheta com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com novobiocina, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com novobiocina