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Estudando a segurança e determinando a dose ideal de novobiocina em pacientes com tumores que apresentam alterações nos genes de reparo do DNA

31 de julho de 2026 atualizado por: National Cancer Institute (NCI)

Um Estudo de Fase 1 do Inibidor da Polimerase Theta (POLQ) Novobiocina em BRCA-Mutantes e Outros Tumores Sólidos Deficientes no Reparo de Dano ao DNA

Este estudo de fase I testa a segurança, os efeitos colaterais e a melhor dose de novobiocina no tratamento de pacientes com câncer com alterações nos genes de reparo do ácido desoxirribonucléico (DNA). A novobiocina é um antibiótico que bloqueia a atividade de uma proteína chamada DNA polimerase teta, que ajuda a reparar o DNA danificado à medida que as células crescem e se dividem. As células cancerígenas que não conseguem reparar seu DNA danificado morrem. Este medicamento pode ajudar a diminuir ou estabilizar o câncer com uma mutação nos genes de reparo do DNA.

Visão geral do estudo

Status

Recrutamento

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

OBJETIVO PRIMÁRIO:

I. Determinar a dose máxima tolerada (MTD) e a dose recomendada de fase 2 (RP2D) de novobiocina sódica contínua (novobiocina) em pacientes com tumores sólidos portadores de recombinação homóloga (HR) ou alterações de reparo de danos ao DNA (DDR) que são poli (ADP inibidor de -ribose) polimerase (PARP) virgem ou resistente.

OBJETIVOS SECUNDÁRIOS:

I. Observar e registrar a atividade antitumoral. II. Avaliar a segurança e a tolerabilidade da novobiocina contínua em pacientes com tumores sólidos portadores de alterações de RH ou DDR que são virgens ou resistentes a inibidores de PARP.

III. Caracterizar os parâmetros farmacocinéticos da administração contínua de novobiocina em pacientes com tumores sólidos portadores de alterações de RH ou DDR que são virgens ou resistentes a inibidores de PARP.

4. Determinar a dose biologicamente eficaz mínima de novobiocina em pacientes com tumores sólidos portadores de alterações de RH ou DDR que são virgens ou resistentes a inibidores de PARP usando biópsias pré e durante o tratamento para caracterizar os efeitos farmacodinâmicos mediados pela novobiocina.

V. Realizar uma avaliação preliminar da atividade antitumoral da novobiocina administrada diariamente.

OBJETIVOS EXPLORATÓRIOS:

I. Sequenciamento completo do exoma (WES) de biópsias pré e de tempo de progressão para caracterizar tumores quanto à deficiência de HR (mutações/deleções deletérias em genes conhecidos por estarem envolvidos em HR) e alterações genômicas que mediam a resistência adquirida à novobiocina.

II. Sequenciamento de ácido ribonucleico (RNAseq) em biópsias pré e durante o tratamento, bem como biópsias de tempo de progressão para análise serial da expressão gênica para identificar determinantes de resposta, resistência e adaptação da via à novobiocina.

III. Correlação do nível basal de POLQ mensageiro (m)RNA com resultado clínico (resposta completa [CR], resposta parcial [PR] ou doença estável [SD] versus [vs.] doença progressiva [PD]).

4. Correlação da imuno-histoquímica da ATM (IHC) com o resultado clínico em pacientes com câncer mutante da ATM.

ESBOÇO: Este é um estudo de escalonamento de dose.

Os pacientes recebem novobiocina sódica por via oral (PO) duas vezes ao dia (BID) nos dias 1-28 de cada ciclo. Os ciclos se repetem a cada 28 dias na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Os pacientes também são submetidos a uma biópsia do tumor no início do estudo, no dia 15 do ciclo 1 e no momento da progressão. Os pacientes passam por exames de imagem médica no início do estudo e a cada 8 semanas.

Após a conclusão do tratamento do estudo, os pacientes são acompanhados a cada 3-6 meses por 2 anos.

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Estimado)

43

Estágio

  • Fase 1

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

  • Canadá
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Canadá, M5G 2M9
        • Ativo, não recrutando
        • University Health Network-Princess Margaret Hospital
  • Estados Unidos
    • California
      • Duarte, California, Estados Unidos, 91010
        • Recrutamento
        • City of Hope Comprehensive Cancer Center
        • Contato:
        • Investigador principal:
          • Sharonlin Bhardwaj
      • Irvine, California, Estados Unidos, 92612
        • Ativo, não recrutando
        • UCI Health - Chao Family Comprehensive Cancer Center and Ambulatory Care
      • La Jolla, California, Estados Unidos, 92093
        • Recrutamento
        • UC San Diego Moores Cancer Center
        • Investigador principal:
          • Shumei Kato
        • Contato:
      • Los Angeles, California, Estados Unidos, 90033
        • Recrutamento
        • USC / Norris Comprehensive Cancer Center
        • Contato:
          • Site Public Contact
          • Número de telefone: 323-865-0451
        • Investigador principal:
          • Varsha Tulpule
      • Los Angeles, California, Estados Unidos, 90033
        • Recrutamento
        • Los Angeles General Medical Center
        • Investigador principal:
          • Varsha Tulpule
        • Contato:
      • Orange, California, Estados Unidos, 92868
        • Ativo, não recrutando
        • UC Irvine Health/Chao Family Comprehensive Cancer Center
      • Sacramento, California, Estados Unidos, 95817
        • Ativo, não recrutando
        • University of California Davis Comprehensive Cancer Center
      • San Diego, California, Estados Unidos, 92103
        • Recrutamento
        • UC San Diego Medical Center - Hillcrest
        • Investigador principal:
          • Shumei Kato
        • Contato:
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Estados Unidos, 60637
        • Recrutamento
        • University of Chicago Comprehensive Cancer Center
        • Investigador principal:
          • Gini F. Fleming
        • Contato:
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
        • Recrutamento
        • National Cancer Institute Developmental Therapeutics Clinic
        • Contato:
          • Site Public Contact
          • Número de telefone: 800-411-1222
        • Investigador principal:
          • A P. Chen
      • Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
        • Ativo, não recrutando
        • National Institutes of Health Clinical Center
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02215
        • Recrutamento
        • Dana-Farber Cancer Institute
        • Contato:
          • Site Public Contact
          • Número de telefone: 877-442-3324
        • Investigador principal:
          • Geoffrey I. Shapiro
      • Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02215
        • Recrutamento
        • Beth Israel Deaconess Medical Center
        • Contato:
          • Site Public Contact
          • Número de telefone: 617-667-9925
        • Investigador principal:
          • Gerburg M. Wulf
    • New York
      • Mineola, New York, Estados Unidos, 11501
        • Recrutamento
        • NYU Langone Hospital - Long Island
        • Contato:
        • Investigador principal:
          • Nancy Chan
      • New York, New York, Estados Unidos, 10016
        • Recrutamento
        • Laura and Isaac Perlmutter Cancer Center at NYU Langone
        • Contato:
        • Investigador principal:
          • Nancy Chan
    • Ohio
      • Columbus, Ohio, Estados Unidos, 43210
        • Recrutamento
        • Ohio State University Comprehensive Cancer Center
        • Contato:
        • Investigador principal:
          • John L. Hays
    • Oklahoma
      • Oklahoma City, Oklahoma, Estados Unidos, 73104
        • Recrutamento
        • University of Oklahoma Health Sciences Center
        • Contato:
        • Investigador principal:
          • Debra L. Richardson
    • Utah
      • Salt Lake City, Utah, Estados Unidos, 84112
        • Recrutamento
        • Huntsman Cancer Institute/University of Utah
        • Contato:
        • Investigador principal:
          • Vaia Florou
    • Washington
      • Seattle, Washington, Estados Unidos, 98195
        • Recrutamento
        • University of Washington Medical Center - Montlake
        • Investigador principal:
          • Michael Schweizer
        • Contato:
          • Site Public Contact
          • Número de telefone: 800-804-8824
      • Seattle, Washington, Estados Unidos, 98109
        • Recrutamento
        • Fred Hutchinson Cancer Center
        • Investigador principal:
          • Michael Schweizer
        • Contato:
          • Site Public Contact
          • Número de telefone: 800-804-8824
    • Wisconsin
      • Madison, Wisconsin, Estados Unidos, 53792
        • Recrutamento
        • University of Wisconsin Carbone Cancer Center - University Hospital
        • Investigador principal:
          • Jeremy Kratz
        • Contato:
      • Madison, Wisconsin, Estados Unidos, 53718
        • Recrutamento
        • University of Wisconsin Carbone Cancer Center - Eastpark Medical Center
        • Investigador principal:
          • Jeremy Kratz
        • Contato:

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

18 anos e mais velhos (Adulto, Adulto mais velho)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Descrição

Critério de inclusão:

  • Os pacientes devem ter malignidade histologicamente confirmada que seja metastática ou irressecável e para a qual medidas curativas ou paliativas padrão não existam ou não sejam mais eficazes
  • Os pacientes devem ter tumor sólido confirmado histologicamente com uma mutação patogênica conhecida em BRCA1/2, PALB2, RAD51C, RAD51D, ATM, BARD1, BLM, BRIP1, CDK12, FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11A, NBN (NBS1 ), RAD50 e RAD51B conforme confirmado por um método certificado pela Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA). Pacientes com alterações definidas apenas por testes germinativos são elegíveis
  • Qualquer número de regimes de terapia anteriores é permitido.
  • Pacientes com câncer para os quais os inibidores de PARP foram aprovados como tratamento padrão devem ter recebido um inibidor de PARP antes da inscrição neste estudo. Outros pacientes podem ser virgens de inibidores de PARP (ou seja, nunca receberam um inibidor de PARP) ou ter doença resistente a inibidores de PARP (ou seja, doença que progrediu radiologicamente com base nos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1 enquanto recebiam qualquer inibidor de PARP)
  • Idade >=18 anos. Como não há dados de dosagem ou eventos adversos atualmente disponíveis sobre o uso de novobiocina em pacientes com menos de 18 anos de idade, as crianças são excluídas deste estudo
  • Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
  • Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL
  • Leucócitos >= 3.000/mcL
  • Plaquetas >= 100.000/mcL
  • Bilirrubina total =< 1,5 × limite superior institucional do normal (LSN)
  • Aspartato transaminase (AST) (tranaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina transferase (ALT)(transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 3 × LSN institucional
  • Creatinina <= 1,5 × LSN institucional OU taxa de filtração glomerular (TFG) >= 60 mL/min/1,73 m^2 (por meio da estimativa da taxa de filtração glomerular da epidemiologia da doença renal crônica [CKD-EPI])
  • Pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia anti-retroviral eficaz com carga viral indetectável dentro de 6 meses são elegíveis para este estudo
  • Para pacientes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV), a carga viral do HBV deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicado
  • Pacientes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para pacientes com infecção por HCV que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem uma carga viral de HCV indetectável
  • Os pacientes com metástases cerebrais tratadas são elegíveis se a imagem cerebral de acompanhamento após a terapia dirigida ao sistema nervoso central (SNC) não mostrar evidência de progressão, estável e sem esteroides por 1 mês
  • Pacientes com metástases cerebrais novas ou progressivas (metástases cerebrais ativas) ou doença leptomeníngea são elegíveis se o paciente for assintomático e o médico assistente determinar que o tratamento específico imediato do SNC não é necessário e é improvável que seja necessário durante o primeiro ciclo de terapia
  • Pacientes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este estudo
  • Os pacientes devem ter classificação funcional da New York Heart Association de classe 2B ou melhor
  • Os pacientes devem ter tumores passíveis de biópsias e estar dispostos a se submeter a biópsias em dois momentos (pré e durante o tratamento)
  • Os efeitos da novobiocina no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque os agentes inibidores da polimerase theta (POLtheta) têm o potencial de serem teratogênicos, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e para a duração da participação no estudo e 4 meses após a conclusão da administração de novobiocina. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente
  • Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito. Também serão elegíveis participantes com capacidade de decisão prejudicada que tenham um representante legalmente autorizado (LAR) e/ou familiar disponível

Critério de exclusão:

  • Pacientes que fizeram quimioterapia ou radioterapia dentro de 4 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo
  • Pacientes que não se recuperaram de eventos adversos devido à terapia anticancerígena anterior (isto é, apresentam toxicidade residual > grau 1), com exceção de alopecia
  • Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental
  • História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante à novobiocina
  • Os pacientes que recebem quaisquer medicamentos ou substâncias que são conhecidos como substratos da proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP/ABCG2) e/ou polipeptídeos de transporte de ânions orgânicos (OATP1B1 ou OATP1B3) dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo são inelegíveis. Como as listas desses agentes estão em constante mudança, é importante consultar regularmente uma referência médica atualizada com frequência. Como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o paciente será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o paciente estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto fitoterápico
  • Pacientes com doença intercorrente não controlada
  • Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque a novobiocina é um agente inibidor de POLtheta com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com novobiocina, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com novobiocina

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: N / D
  • Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
  • Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Experimental: Tratamento (Novobiocin Sodium)
Os pacientes recebem PO QD da Novobiocin Sodium por 5 dias seguidos, seguidos por 2 dias de folga a cada semana. O tratamento repete a cada 28 dias na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Os pacientes também passam por biópsia tumoral, varreduras de imagem médica e coleta de amostras de sangue durante todo o estudo.
Procedimento: Coleta de bioespécimes
Realizar coleta de sangue
Outros nomes:
  • Coleta de Amostras Biológicas
  • Bioespécime coletado
  • Coleta de amostras
Biológico: Novobiocina sódica
Dado PO
Procedimento: Procedimento de biópsia
Sofre biópsia tumoral
Outros nomes:
  • Bx
  • TIPO DE BIÓPSIA_TIPO
  • Biópsia
Procedimento: Teste de diagnóstico de imagem
Passar por varreduras de imagem médica
Outros nomes:
  • Imagiologia médica
  • Diagnóstico imagens

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Dose máxima tolerada (MTD) e dose recomendada de fase 2 de administração contínua de novobiocina
Prazo: Até 2 anos
O MTD será identificado como a dose para a qual a estimativa isotônica da taxa de toxicidade está mais próxima da taxa de toxicidade alvo. Parâmetros hematológicos e não hematológicos padrão, pontuados usando o Common Terminology Criteria for Adverse Events versão 5.0, serão usados ​​para definir a toxicidade limitante da dose.
Até 2 anos

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Resposta radiológica
Prazo: Até 2 anos
A resposta radiológica será avaliada por critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos versão 1.1 critérios e será classificada como resposta completa (CR), resposta parcial (PR), doença estável (DP) e doença progressiva.
Até 2 anos
Taxa de resposta
Prazo: Até 2 anos
A taxa de resposta (CR + PR) será resumida por frequências e porcentagens, pelo nível da dose.
Até 2 anos
Taxa de benefícios clínicos
Prazo: Até 2 anos
A taxa de benefícios clínicos (CR + PR + SD> 24 semanas) será resumida por frequências e porcentagens, pelo nível da dose.
Até 2 anos
Sobrevivência livre de progressão
Prazo: Da matrícula do estudo até a identificação da progressão da doença ou morte, avaliada até 2 anos
Será resumido usando curvas de Kaplan-Meier por nível de dose (para níveis de dose com tamanho de amostra suficiente para permitir a estimativa).
Da matrícula do estudo até a identificação da progressão da doença ou morte, avaliada até 2 anos
Duração mediana da resposta
Prazo: Até 2 anos
A duração média da resposta será relatada com faixas.
Até 2 anos
Eficácia biológica
Prazo: Até 2 anos
A eficácia biológica será definida como um aumento na porcentagem de células positivas para Rad51-Foci (> 5 focos/núcleos) de = <10% na biópsia de pré-tratamento a> = 30% no biópsia do tratamento em pacientes com polimerase-resistente aos tumores de poli (AdP-ribose)-resistente. Uma dose biologicamente eficaz será aquela que induz um aumento na gama-h2ax no tratamento em comparação com a biópsia pré-tratamento.
Até 2 anos
Concentrações plasmáticas de novobiocina
Prazo: Dias 1 e 17 do ciclo 1 (pré-tratamento e 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 e 24 horas pós-tratamento) e dias 2 e 25 do ciclo 2 (pré-dose e 24 horas pós-tratamento)
Será medido quantitativamente por meio de cromatografia líquida com espectrometria de massa em tandem para derivar parâmetros farmacocinéticos padrão.
Dias 1 e 17 do ciclo 1 (pré-tratamento e 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 e 24 horas pós-tratamento) e dias 2 e 25 do ciclo 2 (pré-dose e 24 horas pós-tratamento)

Outras medidas de resultado

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Polq Messenger Ribonucleic Nível (mRNA)
Prazo: Até 2 anos
Outros dados farmacodinâmicos serão capturados usando estatísticas descritivas. De maneira exploratória, analisará correlações entre o nível de mRNA da linha de base do POLQ e o resultado clínico.
Até 2 anos
Imuno -histoquímica ATM (IHC)
Prazo: Até 2 anos
Outros dados farmacodinâmicos serão capturados usando estatísticas descritivas. De maneira exploratória, analisará correlações entre o ATM IHC e as alterações genômicas.
Até 2 anos

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

National Cancer Institute (NCI)

Investigadores

  • Investigador principal: Geoffrey I Shapiro, Dana-Farber - Harvard Cancer Center LAO

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (Real)

6 de julho de 2023

Conclusão Primária (Estimado)

1 de julho de 2028

Conclusão do estudo (Estimado)

1 de julho de 2028

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

14 de janeiro de 2023

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

14 de janeiro de 2023

Primeira postagem (Real)

18 de janeiro de 2023

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

3 de agosto de 2026

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

31 de julho de 2026

Última verificação

1 de julho de 2026

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • NCI-2022-06608 (Identificador de registro: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
  • UM1CA186709 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)
  • 10528 (Outro identificador: CTEP)
  • DF/HCC 23-235

Plano para dados de participantes individuais (IPD)

Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?

SIM

Descrição do plano IPD

O NCI está comprometido em compartilhar dados de acordo com a política do NIH. Para obter mais detalhes sobre como os dados de ensaios clínicos são compartilhados, acesse o link para a página da política de compartilhamento de dados do NIH.

Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo

Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA

Sim

Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA

Não

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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