测试抗癌药物替莫唑胺和 M1774 的组合以评估其安全性和有效性
2026年7月30日 更新者：National Cancer Institute (NCI)
评估替莫唑胺与共济失调毛细血管扩张症和 Rad3 相关抑制剂 M1774 组合的 1/2 期试验
这项 I/II 期试验研究了替莫唑胺和 M1774 的副作用和最佳剂量，以及它们在治疗癌症患者时的效果如何，这些癌症已经从最初开始的地方（原发部位）扩散到身体的其他部位（转移）并且可能已经扩散到附近的组织、淋巴结或身体的远处部位（晚期）。
替莫唑胺属于一类称为烷化剂的药物。
它通过破坏细胞的脱氧核糖核酸 (DNA) 发挥作用，并可能杀死肿瘤细胞并减缓或阻止肿瘤生长。
M1774 可能通过阻断细胞生长所需的一些酶来阻止癌细胞的生长。
将 M1774 添加到替莫唑胺中可能会比单独使用替莫唑胺更长时间地缩小或稳定癌症。
研究概览
地位
招聘中
详细说明
主要目标：
I. 确定替莫唑胺 (TMZ) 和 tuvusertib (M1774) 组合的最大耐受剂量。
次要目标：
一、观察和记录抗肿瘤活性。 二。 以确定总体响应率。 三、 估计无进展生存期。 四、 估计总生存期。 V. 确定 TMZ 和 M1774 组合的推荐 2 期剂量。
六。 确定与非甲基化肿瘤相比，O6-甲基鸟嘌呤 DNA 甲基转移酶 (MGMT) 甲基化肿瘤的反应率。
探索目标：
I. 将 MGMT 启动子高甲基化、MGMT 表达和肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 与疗效终点（反应率、无进展生存期和总生存期）相关联。
二。通过全外显子组测序评估治疗前后肿瘤活检组织中肿瘤突变负荷、肿瘤相关新抗原和微卫星状态的变化。
三、测量治疗后外周血单核细胞群的变化。
四、通过循环肿瘤 (ct) DNA 评估液体活检，通过全外显子组测序评估肿瘤突变负荷和微卫星状态的变化。
大纲：这是替莫唑胺和 tuvusertib 的 I 期剂量递增研究，随后是 II 期研究。
研究中患者口服 tuvusertib (PO) 和替莫唑胺 PO。 患者接受计算机断层扫描 (CT)、磁共振成像 (MRI)、活组织检查和血液样本采集。
研究类型
介入性
注册 (估计的)
42
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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California
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Irvine、California、美国、92612
- 招聘中
- UCI Health - Chao Family Comprehensive Cancer Center and Ambulatory Care
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接触：
- Site Public Contact
- 电话号码：877-827-8839
- 邮箱：ucstudy@uci.edu
-
首席研究员：
- Farshid Dayyani
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La Jolla、California、美国、92093
- 主动，不招人
- UC San Diego Moores Cancer Center
-
Orange、California、美国、92868
- 招聘中
- UC Irvine Health/Chao Family Comprehensive Cancer Center
-
接触：
- Site Public Contact
- 电话号码：877-827-8839
- 邮箱：ucstudy@uci.edu
-
首席研究员：
- Farshid Dayyani
-
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Connecticut
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New Haven、Connecticut、美国、06520
- 招聘中
- Yale University
-
接触：
- Site Public Contact
- 电话号码：203-785-5702
- 邮箱：canceranswers@yale.edu
-
首席研究员：
- Michael Cecchini
-
Trumbull、Connecticut、美国、06611
- 招聘中
- Smilow Cancer Hospital Care Center-Trumbull
-
接触：
- Site Public Contact
- 电话号码：203-785-5702
- 邮箱：canceranswers@yale.edu
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首席研究员：
- Michael Cecchini
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Illinois
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Shiloh、Illinois、美国、62269
- 主动，不招人
- Memorial Hospital East
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Kansas
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Fairway、Kansas、美国、66205
- 招聘中
- University of Kansas Clinical Research Center
-
首席研究员：
- Raed Al-Rajabi
-
接触：
- Site Public Contact
- 电话号码：913-588-3671
- 邮箱：KUCC_Navigation@kumc.edu
-
Kansas City、Kansas、美国、66160
- 招聘中
- University of Kansas Cancer Center
-
首席研究员：
- Raed Al-Rajabi
-
接触：
- Site Public Contact
- 电话号码：913-588-3671
- 邮箱：KUCC_Navigation@kumc.edu
-
Overland Park、Kansas、美国、66211
- 招聘中
- University of Kansas Hospital-Indian Creek Campus
-
首席研究员：
- Raed Al-Rajabi
-
接触：
- Site Public Contact
- 电话号码：913-588-3671
- 邮箱：KUCC_Navigation@kumc.edu
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Overland Park、Kansas、美国、66210
- 招聘中
- University of Kansas Cancer Center-Overland Park
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首席研究员：
- Raed Al-Rajabi
-
接触：
- Site Public Contact
- 电话号码：913-588-3671
- 邮箱：KUCC_Navigation@kumc.edu
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Westwood、Kansas、美国、66205
- 招聘中
- University of Kansas Hospital-Westwood Cancer Center
-
首席研究员：
- Raed Al-Rajabi
-
接触：
- Site Public Contact
- 电话号码：913-588-3671
- 邮箱：KUCC_Navigation@kumc.edu
-
-
Maryland
-
Bethesda、Maryland、美国、20892
- 招聘中
- National Cancer Institute Developmental Therapeutics Clinic
-
接触：
- Site Public Contact
- 电话号码：800-411-1222
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首席研究员：
- A P. Chen
-
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Missouri
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City of Saint Peters、Missouri、美国、63376
- 主动，不招人
- Siteman Cancer Center at Saint Peters Hospital
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Creve Coeur、Missouri、美国、63141
- 主动，不招人
- Siteman Cancer Center at West County Hospital
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Kansas City、Missouri、美国、64154
- 招聘中
- University of Kansas Cancer Center - North
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首席研究员：
- Raed Al-Rajabi
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接触：
- Site Public Contact
- 电话号码：913-588-3671
- 邮箱：KUCC_Navigation@kumc.edu
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Lee's Summit、Missouri、美国、64064
- 招聘中
- University of Kansas Cancer Center - Lee's Summit
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首席研究员：
- Raed Al-Rajabi
-
接触：
- Site Public Contact
- 电话号码：913-588-3671
- 邮箱：KUCC_Navigation@kumc.edu
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North Kansas City、Missouri、美国、64116
- 暂停
- University of Kansas Cancer Center at North Kansas City Hospital
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St Louis、Missouri、美国、63110
- 主动，不招人
- Washington University School of Medicine
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St Louis、Missouri、美国、63129
- 主动，不招人
- Siteman Cancer Center-South County
-
St Louis、Missouri、美国、63136
- 主动，不招人
- Siteman Cancer Center at Christian Hospital
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Oklahoma
-
Oklahoma City、Oklahoma、美国、73104
- 招聘中
- University of Oklahoma Health Sciences Center
-
接触：
- Site Public Contact
- 电话号码：405-271-8777
- 邮箱：ou-clinical-trials@ouhsc.edu
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首席研究员：
- Abdul Rafeh Naqash
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Pennsylvania
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Pittsburgh、Pennsylvania、美国、15232
- 招聘中
- UPMC Hillman Cancer Center
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接触：
- Site Public Contact
- 电话号码：412-647-8073
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首席研究员：
- Janie Y. Zhang
-
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Tennessee
-
Nashville、Tennessee、美国、37232
- 招聘中
- Vanderbilt University/Ingram Cancer Center
-
接触：
- Site Public Contact
- 电话号码：800-811-8480
-
首席研究员：
- Elizabeth J. Davis
-
-
参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
描述
纳入标准：
- 患者必须经组织学或细胞学确诊为转移性晚期癌症。
- 在剂量递增中，任何实体瘤患者 O6-甲基鸟嘌呤 DNA 甲基转移酶 (MGMT) 启动子高甲基化阳性在存档组织的测试/预筛选中或 TMZ 被认为是护理标准的颅外实体瘤（神经内分泌肿瘤，小细胞肺癌、黑色素瘤或软组织肉瘤）。
- 在剂量扩展中，结直肠癌患者必须在存档组织的预筛选中具有 MGMT 启动子高甲基化阳性。
- 在剂量递增中，患者必须在使用已知可带来临床益处的所有可用的转移性疾病疗法治疗后取得进展，或对治疗不耐受，或拒绝标准治疗。 患者之前可能未接受过替莫唑胺或共济失调毛细血管扩张和 rad3 相关 (ATR) 抑制剂。
- 对于结直肠癌安全队列中的患者，患者必须在转移环境中接受过 1 种或多种全身治疗，包括 5-氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂。
在辅助治疗中使用 5-氟尿嘧啶和奥沙利铂是可以接受的，前提是在辅助治疗完成后 6 个月内出现转移性疾病。
既往在辅助治疗中对奥沙利铂有超敏反应的患者在转移性治疗中不需要再治疗。
- 年龄 >=18 岁。
- 根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 版本 (v)1.1 标准，计算机断层扫描 (CT) 和/或磁共振成像 (MRI) 可测量疾病。
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 表现状态 =< 2（或 Karnofsky >= 60%）。
- 在过去 28 天内血红蛋白 >=10 g/dL（浓缩红细胞和血小板输注）。 如果输血发生在入组前至少 14 天，则允许输血达到所需的血红蛋白水平。
- 白细胞 (WBC) > 3 x 10^9/L
- 中性粒细胞绝对计数 >= 1,500/mcL
- 血小板 >= 100,000/mcL
- 总胆红素 =< 1.5 x 机构正常上限 (ULN)
- 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸-氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸-丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=<3 x 机构 ULN，除非存在肝转移，在这种情况下他们必须 =<5 x 机构 ULN
- 肾小球滤过率 (GFR) >=60 mL/min/1.73 m^2 除非存在支持在较低肾功能值下安全使用的数据，不低于 30 mL/min/1.73 米^2
- 在 6 个月内接受有效抗逆转录病毒治疗且病毒载量检测不到的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染患者有资格参加该试验。
- 对于有慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染证据的患者，如果有指征，HBV 病毒载量必须在抑制治疗时检测不到。
- 有丙型肝炎病毒（HCV）感染史的患者必须经过治疗和治愈。 对于目前正在接受治疗的 HCV 感染患者，如果他们的 HCV 病毒载量检测不到，则他们符合条件。
- 如果中枢神经系统 (CNS) 定向治疗后的后续脑成像显示没有进展证据，则接受过治疗的脑转移患者符合条件。
- 既往或并发恶性肿瘤的患者，其自然史或治疗不会干扰研究方案的安全性或有效性评估，符合本试验的条件。
- 已知有心脏病史或目前有心脏病症状，或有心脏毒性药物治疗史的患者，应使用纽约心脏协会功能分类对心脏功能进行临床风险评估。 要符合此试验的资格，患者应为 2B 级或更高级别。
- M1774 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 出于这个原因，并且由于已知 ATR 抑制剂以及本试验中使用的其他治疗药物具有致畸作用，因此有生育能力的女性和男性必须同意在事先采取充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）研究进入和研究参与的持续时间。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。 在本方案中接受治疗或登记的男性还必须同意在研究前、研究参与期间以及 M1774 给药完成后 4 个月内使用充分的避孕措施。
- 能够理解并愿意签署书面知情同意书。
排除标准：
- 由于先前的抗癌治疗（即残留毒性 > 1 级）而未从不良事件中恢复的患者，脱发和神经病变除外，这可能 =< 2 级。
- 过敏反应或超敏反应的历史归因于与 M1774 或替莫唑胺（包括达卡巴嗪）具有相似化学或生物成分的化合物。
- 患有无法控制的并发疾病的患者。
- 孕妇被排除在本研究之外，因为 M1774 是一种 ATR 抑制剂，具有潜在的致畸或流产作用。 因为继发于使用 M1774 治疗的母亲母乳喂养的哺乳婴儿存在未知但潜在的不良事件风险，如果母亲接受 M1774 治疗，则应停止母乳喂养。 这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他药物。
- 既往有共济失调毛细血管扩张病史的患者
- 无法吞咽口服药物或患有胃肠道疾病可能会干扰研究药物吸收的患者。
- 不能停用质子泵抑制剂 (PPI) 的患者。 在与 M1774 同时给药的 7 天内，应停用 H-2 受体拮抗剂和抗酸剂。 在没有 M1774 给药期间没有 H-2-受体拮抗剂或抗酸剂限制。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：顺序分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
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实验性的：治疗（tuvusertib、替莫唑胺）
患者在每个周期的第 1-7 天接受 tuvusertib PO QD，并在第 1-5 天接受替莫唑胺 PO QD。
在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天重复一次周期。
在整个试验过程中，患者接受 CT 扫描和 MRI 以及血样采集。
患者还在基线时接受活检，并可能在研究中和/或进展时接受活检。
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进行血样采集
其他名称：
进行核磁共振
其他名称：
接受CT扫描
其他名称：
给定采购订单
其他名称：
口服 (PO)
其他名称：
进行活检
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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剂量限制性毒性和最大耐受剂量
大体时间：最多 28 天
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定义为符合至少与 TMZ 或 M1774“可能相关”的标准的不良事件。
替莫唑胺联合 M1774 的剂量限制毒性以及最大耐受剂量或最大安全剂量。
将考虑十个剂量水平（剂量水平-2、-1、1、2、3、4、5、6、7、8）。
贝叶斯最佳间隔 (BOIN) 设计基于在当前剂量水平下经历剂量限制毒性 (DLT) 的患者的累积数量，将用于指导剂量递增。
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最多 28 天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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Objective response rate (ORR)
大体时间：Up to 2 years after completion of study treatment
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Will report the ORR and corresponding 2-sided 90% exact confidence intervals using the Clopper-Pearson method.
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Up to 2 years after completion of study treatment
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Progression free survival (PFS)
大体时间：From start of treatment to time of progression or death, whichever occurs first, assessed up to 2 years after completion of study treatment
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Will be estimated using Kaplan-Meier method.
Median survival times will be estimated.
The confidence intervals for the median will be calculated.
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From start of treatment to time of progression or death, whichever occurs first, assessed up to 2 years after completion of study treatment
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Overall survival (OS)
大体时间：Up to 2 years after completion of study treatment
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Will be estimated using Kaplan-Meier method.
Median survival times will be estimated.
The confidence intervals for the median will be calculated.
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Up to 2 years after completion of study treatment
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Rate of >= grade 3 adverse events (AE)
大体时间：Up to 2 years after completion of study treatment
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The revised National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events version 5.0 will be utilized for AE reporting.
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Up to 2 years after completion of study treatment
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：Michael Cecchini、Yale University Cancer Center LAO
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2023年9月28日
初级完成 (估计的)
2027年3月1日
研究完成 (估计的)
2027年3月1日
研究注册日期
首次提交
2023年1月18日
首先提交符合 QC 标准的
2023年1月18日
首次发布 (实际的)
2023年1月20日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2026年7月31日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2026年7月30日
最后验证
2026年6月1日
更多信息
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其他研究编号
- NCI-2022-10211 (注册表标识符：CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- UM1CA186689 (美国 NIH 拨款/合同)
- 10572 (其他标识符：CTEP)
- 2000034441
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
是的
IPD 计划说明
NCI 致力于根据 NIH 政策共享数据。
有关如何共享临床试验数据的更多详细信息，请访问 NIH 数据共享政策页面的链接。
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
是的
研究美国 FDA 监管的设备产品
不
在美国制造并从美国出口的产品
不
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