Prüfung der Kombination der Krebsmedikamente Temozolomid und M1774 zur Bewertung ihrer Sicherheit und Wirksamkeit

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen eine histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose von metastasiertem fortgeschrittenem Krebs haben.
• Bei der Dosiseskalation können alle Patienten mit soliden Tumoren, bei denen entweder eine O6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase (MGMT)-Promotor-Hypermethylierung beim Testen/Vorab-Screening von Archivgewebe positiv war ODER ein extrakranieller solider Tumor, bei dem TMZ als Behandlungsstandard gilt (neuroendokriner Tumor, kleinzellige Lunge). Krebs, Melanom oder Weichteilsarkom).
• Bei der Dosiserweiterung müssen Patienten mit kolorektalem Karzinom beim Vorscreening von Archivgewebe eine MGMT-Promotor-Hypermethylierungs-Positivität aufweisen.
• Bei der Dosiseskalation müssen die Patienten nach der Behandlung mit allen verfügbaren Therapien für metastasierende Erkrankungen, von denen bekannt ist, dass sie einen klinischen Nutzen bringen, Fortschritte gemacht haben oder die Behandlung nicht vertragen oder die Standardbehandlung ablehnen. Die Patienten dürfen zuvor kein Temozolomid oder einen Ataxie-Teleangiektasie- und Rad3-verwandten (ATR)-Inhibitor erhalten haben.
• Bei Patienten in der Sicherheitskohorte für Darmkrebs müssen die Patienten eine vorherige Therapie mit 1 oder mehreren systemischen Therapien im metastasierten Setting erhalten haben, die 5-Fluorouracil, Irinotecan und Oxaliplatin umfassen.

Die Anwendung von 5-Fluoruracil und Oxaliplatin in der adjuvanten Therapie ist zulässig, vorausgesetzt, die Entwicklung einer Metastasierung erfolgte weniger als 6 Monate nach Abschluss der adjuvanten Therapie.

Patienten mit einer früheren Überempfindlichkeitsreaktion auf Oxaliplatin in der adjuvanten Therapie benötigen keine erneute Behandlung in der metastasierten Therapie.

• Alter >=18 Jahre.
• Messbare Erkrankung bei Computertomographie (CT) und/oder Magnetresonanztomographie (MRT) gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version (v)1.1 Kriterien.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (oder Karnofsky >= 60 %).
• Hämoglobin >=10 g/dl (Erythrozytenkonzentrat und Thrombozytentransfusionen) in den letzten 28 Tagen. Bluttransfusionen dürfen den gewünschten Hämoglobinspiegel erreichen, wenn sie mindestens 14 Tage vor der Einschreibung erfolgen.
• Weiße Blutkörperchen (WBC) > 3 x 10^9/L
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl
• Blutplättchen >= 100.000/μl
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 3 x institutioneller ULN, außer wenn Lebermetastasen vorhanden sind, in diesem Fall muss =<5 x institutionelle ULN sein
• Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) >=60 ml/min/1,73 m^2, es sei denn, es liegen Daten vor, die eine sichere Anwendung bei niedrigeren Nierenfunktionswerten unterstützen, nicht unter 30 ml/min/1,73 m^2
• Patienten, die mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infiziert sind und eine wirksame antiretrovirale Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast innerhalb von 6 Monaten erhalten, sind für diese Studie geeignet.
• Bei Patienten mit Anzeichen einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) darf die HBV-Viruslast bei einer gegebenenfalls angezeigten Suppressionstherapie nicht nachweisbar sein.
• Patienten mit einer Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Patienten mit HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben.
• Patienten mit behandelten Hirnmetastasen kommen in Frage, wenn die Nachsorge-Bildgebung des Gehirns nach einer auf das Zentralnervensystem (ZNS) gerichteten Therapie keinen Hinweis auf eine Progression zeigt.
• Patienten mit einer vorangegangenen oder gleichzeitig bestehenden bösartigen Erkrankung, deren Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas nicht beeinträchtigen können, sind für diese Studie geeignet.
• Bei Patienten mit bekannter Vorgeschichte oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder einer Behandlung mit kardiotoxischen Mitteln in der Vorgeschichte sollte eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion gemäß der funktionellen Klassifikation der New York Heart Association durchgeführt werden. Um für diese Studie in Frage zu kommen, sollten Patienten Klasse 2B oder besser sein.
• Die Auswirkungen von M1774 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil ATR-Hemmer sowie andere Therapeutika, die in dieser Studie verwendet werden, bekanntermaßen teratogen sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vorher einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen zum Studieneingang und für die Dauer der Studienteilnahme. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die in diesem Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der Verabreichung von M1774 eine angemessene Verhütung anzuwenden.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die sich nicht von Nebenwirkungen aufgrund einer vorherigen Krebstherapie erholt haben (d. h. Resttoxizitäten > Grad 1 aufweisen), mit Ausnahme von Alopezie und Neuropathie, die < Grad 2 sein können.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen oder Überempfindlichkeit aufgrund von Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie M1774 oder Temozolomid, einschließlich Dacarbazin.
• Patienten mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da M1774 ein ATR-Hemmer mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist. Da nach der Behandlung der Mutter mit M1774 ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit M1774 behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten.
• Patienten mit einer Vorgeschichte von Ataxia Teleangiektasie
• Patienten, die oral verabreichte Medikamente nicht schlucken können oder Magen-Darm-Erkrankungen haben, die wahrscheinlich die Aufnahme der Studienmedikation beeinträchtigen.
• Patienten, die Protonenpumpenhemmer (PPI) nicht absetzen können. H-2-Rezeptorantagonisten und Antazida sollten während der 7 Tage der gleichzeitigen Einnahme mit M1774 ausgesetzt werden. Während der Zeit ohne M1774-Dosierung gibt es keine H-2-Rezeptor-Antagonisten- oder Antazida-Einschränkung.