Test de la combinaison des médicaments anticancéreux témozolomide et M1774 pour évaluer leur innocuité et leur efficacité

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de cancer métastatique avancé.
• En cas d'escalade de dose, tout patient atteint d'une tumeur solide présentant une positivité d'hyperméthylation du promoteur de l'O6-méthylguanine ADN méthyltransférase (MGMT) lors des tests / présélection des tissus d'archives OU une tumeur solide extracrânienne où le TMZ est considéré comme un traitement standard (tumeur neuroendocrine, poumon à petites cellules cancer, mélanome ou sarcome des tissus mous).
• Dans l'extension de dose, les patients atteints d'un cancer colorectal doivent avoir une positivité de l'hyperméthylation du promoteur MGMT lors de la présélection des tissus d'archives.
• En cas d'escalade de dose, les patients doivent avoir progressé après le traitement avec tous les traitements disponibles pour la maladie métastatique qui sont connus pour conférer un bénéfice clinique, ou sont intolérants au traitement, ou refusent le traitement standard. Les patients peuvent ne pas avoir reçu auparavant de témozolomide ou un inhibiteur de l'ataxie télangiectasie et de rad3 (ATR).
• Pour les patients de la cohorte de sécurité du cancer colorectal, les patients doivent avoir reçu un traitement antérieur avec 1 ou plusieurs thérapies systémiques dans le contexte métastatique qui comprend le 5-fluorouracile, l'irinotécan et l'oxaliplatine.

L'utilisation de 5-fluoruracil et d'oxaliplatine dans le cadre adjuvant est acceptable, à condition que le développement de la maladie métastatique ait eu lieu moins de 6 mois après la fin du traitement adjuvant.

Les patients ayant déjà eu une réaction d'hypersensibilité à l'oxaliplatine en situation adjuvante ne nécessitent pas de retraitement en situation métastatique.

• Âge >=18 ans.
• Maladie mesurable sur la tomodensitométrie (CT) et/ou l'imagerie par résonance magnétique (IRM) selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version (v) 1.1 critères.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (ou Karnofsky >= 60%).
• Hémoglobine> = 10 g / dL (globules rouges concentrés et transfusions de plaquettes) au cours des 28 derniers jours. Les transfusions sanguines sont autorisées à atteindre le taux d'hémoglobine souhaité si elles ont lieu au moins 14 jours avant l'inscription.
• Globules blancs (WBC) > 3 x 10^9/L
• Numération absolue des neutrophiles >= 1 500/mcL
• Plaquettes >= 100 000/mcL
• Bilirubine totale =< 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine-aminotransférase (ALT) (transaminase glutamique-pyruvique sérique [SGPT]) = <3 x LSN institutionnelle sauf en cas de métastases hépatiques, auquel cas elles doit être =<5 x LSN institutionnelle
• Débit de filtration glomérulaire (GFR) >=60 mL/min/1.73 m^2 à moins qu'il n'existe des données prouvant une utilisation sûre à des valeurs de fonction rénale inférieures, pas inférieures à 30 ml/min/1,73 m^2
• Les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les 6 mois sont éligibles pour cet essai.
• Pour les patients présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué.
• Les patients ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris. Pour les patients infectés par le VHC qui sont actuellement sous traitement, ils sont éligibles s'ils ont une charge virale en VHC indétectable.
• Les patients présentant des métastases cérébrales traitées sont éligibles si l'imagerie cérébrale de suivi après une thérapie dirigée vers le système nerveux central (SNC) ne montre aucun signe de progression.
• Les patients atteints d'une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'a pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles pour cet essai.
• Les patients ayant des antécédents connus ou des symptômes actuels de maladie cardiaque, ou des antécédents de traitement avec des agents cardiotoxiques, doivent subir une évaluation du risque clinique de la fonction cardiaque à l'aide de la classification fonctionnelle de la New York Heart Association. Pour être éligibles à cet essai, les patients doivent être de classe 2B ou mieux.
• Les effets du M1774 sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que les agents inhibiteurs de l'ATR ainsi que d'autres agents thérapeutiques utilisés dans cet essai sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant pour l'entrée à l'étude et pour la durée de la participation à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 4 mois après la fin de l'administration du M1774.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

• Patients qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à un traitement anticancéreux antérieur (c'est-à-dire qui présentent des toxicités résiduelles > Grade 1) à l'exception de l'alopécie et de la neuropathie, qui peuvent être =< grade 2.
• Antécédents de réactions allergiques ou d'hypersensibilité attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au M1774 ou au témozolomide, y compris la dacarbazine.
• Patients atteints d'une maladie intercurrente non contrôlée.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le M1774 est un agent inhibiteur de l'ATR avec un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par le M1774, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par le M1774. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude.
• Patients ayant des antécédents d'ataxie télangiectasie
• Patients incapables d'avaler des médicaments administrés par voie orale ou présentant des troubles gastro-intestinaux susceptibles d'interférer avec l'absorption du médicament à l'étude.
• Patients qui ne peuvent pas arrêter les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP). L'antagoniste des récepteurs H-2 et les antiacides doivent être maintenus pendant les 7 jours d'administration simultanée de M1774. Il n'y a pas de restriction d'antagoniste des récepteurs H-2 ou d'antiacide pendant la période sans administration de M1774.