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Testare la combinazione dei farmaci antitumorali Temozolomide e M1774 per valutarne la sicurezza e l'efficacia

10 giugno 2026 aggiornato da: National Cancer Institute (NCI)

Uno studio di fase 1/2 che valuta la combinazione di temozolomide e l'atassia teleangectasia e l'inibitore M1774 correlato a Rad3

Questo studio di fase I/II studia gli effetti collaterali e la migliore dose di temozolomide e M1774 e come funzionano nel trattamento di pazienti con cancro che si è diffuso da dove è iniziato (sito primario) ad altre parti del corpo (metastatico) e può si sono diffusi ai tessuti vicini, ai linfonodi o a parti distanti del corpo (avanzati). Temozolomide è in una classe di farmaci chiamati agenti alchilanti. Funziona danneggiando l'acido desossiribonucleico (DNA) della cellula e può uccidere le cellule tumorali e rallentare o arrestare la crescita del tumore. M1774 può fermare la crescita delle cellule tumorali bloccando alcuni degli enzimi necessari per la crescita cellulare. L'aggiunta di M1774 alla temozolomide può ridurre o stabilizzare il cancro più a lungo rispetto alla sola temozolomide.

Panoramica dello studio

Stato

Reclutamento

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

OBIETTIVO PRIMARIO:

I. Per determinare la dose massima tollerata della combinazione di temozolomide (TMZ) e tuvusertib (M1774).

OBIETTIVI SECONDARI:

I. Osservare e registrare l'attività antitumorale. II. Per determinare il tasso di risposta globale. III. Per stimare la sopravvivenza libera da progressione. IV. Per stimare la sopravvivenza globale. V. Per determinare la dose raccomandata di fase 2 della combinazione di TMZ e M1774.

VI. Per determinare il tasso di risposta nei tumori metilati O6-metilguanina DNA metiltransferasi (MGMT) rispetto ai tumori non metilati.

OBIETTIVI ESPLORATORI:

I. Correlare l'ipermetilazione del promotore MGMT, l'espressione di MGMT e i linfociti infiltranti il ​​tumore (TIL) con gli endpoint di efficacia del tasso di risposta, la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale.

II. Valutare le biopsie tumorali pre e post trattamento per i cambiamenti nel carico mutazionale del tumore, i neo-antigeni associati al tumore e lo stato dei microsatelliti mediante il sequenziamento dell'intero esoma.

III. Misurare i cambiamenti nelle popolazioni di cellule mononucleari del sangue periferico con il trattamento.

IV. Valutare le biopsie liquide mediante il DNA tumorale circolante (ct) per i cambiamenti nel carico mutazionale del tumore e lo stato dei microsatelliti mediante il sequenziamento dell'intero esoma.

SCHEMA: Questo è uno studio di fase I, dose-escalation di temozolomide e tuvusertib seguito da uno studio di fase II.

I pazienti ricevono tuvusertib per via orale (PO) e temozolomide PO durante lo studio. I pazienti vengono sottoposti a tomografia computerizzata (TC), risonanza magnetica (MRI), biopsia e raccolta di campioni di sangue durante lo studio.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Stimato)

42

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Stati Uniti
    • California
      • Irvine, California, Stati Uniti, 92612
        • Reclutamento
        • UCI Health - Chao Family Comprehensive Cancer Center and Ambulatory Care
        • Contatto:
          • Site Public Contact
          • Numero di telefono: 877-827-8839
          • Email: ucstudy@uci.edu
        • Investigatore principale:
          • Farshid Dayyani
      • La Jolla, California, Stati Uniti, 92093
        • Attivo, non reclutante
        • UC San Diego Moores Cancer Center
      • Orange, California, Stati Uniti, 92868
        • Reclutamento
        • UC Irvine Health/Chao Family Comprehensive Cancer Center
        • Contatto:
          • Site Public Contact
          • Numero di telefono: 877-827-8839
          • Email: ucstudy@uci.edu
        • Investigatore principale:
          • Farshid Dayyani
    • Connecticut
      • New Haven, Connecticut, Stati Uniti, 06520
        • Reclutamento
        • Yale University
        • Contatto:
        • Investigatore principale:
          • Michael Cecchini
      • Trumbull, Connecticut, Stati Uniti, 06611
        • Reclutamento
        • Smilow Cancer Hospital Care Center-Trumbull
        • Contatto:
        • Investigatore principale:
          • Michael Cecchini
    • Illinois
      • Shiloh, Illinois, Stati Uniti, 62269
        • Reclutamento
        • Memorial Hospital East
        • Contatto:
        • Investigatore principale:
          • Nikolaos Trikalinos
    • Kansas
      • Fairway, Kansas, Stati Uniti, 66205
        • Reclutamento
        • University of Kansas Clinical Research Center
        • Investigatore principale:
          • Raed Al-Rajabi
        • Contatto:
      • Kansas City, Kansas, Stati Uniti, 66160
        • Reclutamento
        • University of Kansas Cancer Center
        • Investigatore principale:
          • Raed Al-Rajabi
        • Contatto:
      • Overland Park, Kansas, Stati Uniti, 66211
        • Reclutamento
        • University of Kansas Hospital-Indian Creek Campus
        • Investigatore principale:
          • Raed Al-Rajabi
        • Contatto:
      • Overland Park, Kansas, Stati Uniti, 66210
        • Reclutamento
        • University of Kansas Cancer Center-Overland Park
        • Investigatore principale:
          • Raed Al-Rajabi
        • Contatto:
      • Westwood, Kansas, Stati Uniti, 66205
        • Reclutamento
        • University of Kansas Hospital-Westwood Cancer Center
        • Investigatore principale:
          • Raed Al-Rajabi
        • Contatto:
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Stati Uniti, 20892
        • Reclutamento
        • National Cancer Institute Developmental Therapeutics Clinic
        • Contatto:
          • Site Public Contact
          • Numero di telefono: 800-411-1222
        • Investigatore principale:
          • A P. Chen
    • Missouri
      • City of Saint Peters, Missouri, Stati Uniti, 63376
        • Reclutamento
        • Siteman Cancer Center at Saint Peters Hospital
        • Contatto:
        • Investigatore principale:
          • Nikolaos Trikalinos
      • Creve Coeur, Missouri, Stati Uniti, 63141
        • Reclutamento
        • Siteman Cancer Center at West County Hospital
        • Contatto:
        • Investigatore principale:
          • Nikolaos Trikalinos
      • Kansas City, Missouri, Stati Uniti, 64154
        • Reclutamento
        • University of Kansas Cancer Center - North
        • Investigatore principale:
          • Raed Al-Rajabi
        • Contatto:
      • Lee's Summit, Missouri, Stati Uniti, 64064
        • Reclutamento
        • University of Kansas Cancer Center - Lee's Summit
        • Investigatore principale:
          • Raed Al-Rajabi
        • Contatto:
      • North Kansas City, Missouri, Stati Uniti, 64116
        • Sospeso
        • University of Kansas Cancer Center at North Kansas City Hospital
      • St Louis, Missouri, Stati Uniti, 63110
        • Reclutamento
        • Washington University School of Medicine
        • Contatto:
        • Investigatore principale:
          • Nikolaos Trikalinos
      • St Louis, Missouri, Stati Uniti, 63129
        • Reclutamento
        • Siteman Cancer Center-South County
        • Contatto:
        • Investigatore principale:
          • Nikolaos Trikalinos
      • St Louis, Missouri, Stati Uniti, 63136
        • Reclutamento
        • Siteman Cancer Center at Christian Hospital
        • Contatto:
        • Investigatore principale:
          • Nikolaos Trikalinos
    • Oklahoma
      • Oklahoma City, Oklahoma, Stati Uniti, 73104
        • Reclutamento
        • University of Oklahoma Health Sciences Center
        • Contatto:
        • Investigatore principale:
          • Abdul Rafeh Naqash
    • Pennsylvania
      • Pittsburgh, Pennsylvania, Stati Uniti, 15232
        • Reclutamento
        • University of Pittsburgh Cancer Institute (UPCI)
        • Contatto:
          • Site Public Contact
          • Numero di telefono: 412-647-8073
        • Investigatore principale:
          • Janie Y. Zhang
    • Tennessee
      • Nashville, Tennessee, Stati Uniti, 37232
        • Reclutamento
        • Vanderbilt University/Ingram Cancer Center
        • Contatto:
          • Site Public Contact
          • Numero di telefono: 800-811-8480
        • Investigatore principale:
          • Elizabeth J. Davis

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

18 anni e precedenti (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • I pazienti devono avere una diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di cancro avanzato metastatico.
  • Nell'aumento della dose, qualsiasi paziente con tumore solido con positività all'ipermetilazione del promotore O6-metilguanina DNA metiltransferasi (MGMT) al test/pre-screening del tessuto archiviato OPPURE un tumore solido extracranico in cui TMZ è considerato uno standard di cura (tumore neuroendocrino, tumore polmonare a piccole cellule cancro, melanoma o sarcoma dei tessuti molli).
  • Nell'espansione della dose, i pazienti con carcinoma del colon-retto devono presentare positività all'ipermetilazione del promotore MGMT al pre-screening del tessuto d'archivio.
  • Nell'aumento della dose, i pazienti devono essere progrediti dopo il trattamento con tutte le terapie disponibili per la malattia metastatica note per conferire benefici clinici, o essere intolleranti al trattamento o rifiutare il trattamento standard. I pazienti potrebbero non aver ricevuto in precedenza temozolomide o un inibitore dell'atassia teleangectasia e correlato a rad3 (ATR).
  • Per i pazienti nella coorte di sicurezza del cancro del colon-retto, i pazienti devono aver ricevuto una precedente terapia con 1 o più terapie sistemiche nel contesto metastatico che include 5-fluorouracile, irinotecan e oxaliplatino.

L'uso di 5-fluoruracile e oxaliplatino nel contesto adiuvante è accettabile, a condizione che lo sviluppo della malattia metastatica sia stato inferiore a 6 mesi dopo il completamento della terapia adiuvante.

I pazienti con una precedente reazione di ipersensibilità all'oxaliplatino nel contesto adiuvante non necessitano di ritrattamento nel contesto metastatico.

  • Età >=18 anni.
  • Malattia misurabile su tomografia computerizzata (TC) e/o risonanza magnetica (MRI) secondo Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione (v) 1.1 criteri.
  • Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (o Karnofsky >= 60%).
  • Emoglobina >=10 g/dL (globuli rossi concentrati e trasfusioni di piastrine) negli ultimi 28 giorni. Le trasfusioni di sangue possono raggiungere il livello di emoglobina desiderato se si verificano almeno 14 giorni prima dell'arruolamento.
  • Globuli bianchi (WBC) > 3 x 10^9/L
  • Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
  • Piastrine >= 100.000/mcL
  • Bilirubina totale =< 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN)
  • Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi glutammico-ossalacetica sierica [SGOT])/alanina-aminotransferasi (ALT) (transaminasi glutammico-piruvica sierica [SGPT]) =<3 x ULN istituzionale tranne quando sono presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere =<5 x ULN istituzionale
  • Velocità di filtrazione glomerulare (VFG) >=60 mL/min/1,73 m^2 a meno che non esistano dati a sostegno dell'uso sicuro a valori di funzionalità renale inferiori, non inferiori a 30 ml/min/1,73 m^2
  • I pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi sono eleggibili per questo studio.
  • Per i pazienti con evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), la carica virale dell'HBV non deve essere rilevabile con la terapia soppressiva, se indicata.
  • I pazienti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. Per i pazienti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono ammissibili se hanno una carica virale HCV non rilevabile.
  • I pazienti con metastasi cerebrali trattate sono idonei se l'imaging cerebrale di follow-up dopo la terapia diretta al sistema nervoso centrale (SNC) non mostra alcuna evidenza di progressione.
  • I pazienti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non hanno il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono eleggibili per questo studio.
  • I pazienti con storia nota o sintomi attuali di malattie cardiache, o storia di trattamento con agenti cardiotossici, devono essere sottoposti a una valutazione clinica del rischio della funzione cardiaca utilizzando la classificazione funzionale della New York Heart Association. Per essere ammessi a questo studio, i pazienti devono essere di classe 2B o superiore.
  • Gli effetti di M1774 sul feto umano in via di sviluppo sono sconosciuti. Per questo motivo e poiché gli agenti inibitori ATR così come altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima per l'ingresso allo studio e per la durata della partecipazione allo studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di M1774.
  • Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

  • Pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti a una precedente terapia antitumorale (ovvero, hanno tossicità residue > Grado 1) ad eccezione di alopecia e neuropatia, che possono essere = < grado 2.
  • Storia di reazioni allergiche o ipersensibilità attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a M1774 o temozolomide, inclusa la dacarbazina.
  • Pazienti con malattia intercorrente incontrollata.
  • Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché M1774 è un agente che inibisce l'ATR con il potenziale di effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con M1774, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con M1774. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio.
  • Pazienti con una precedente storia di atassia teleangectasia
  • Pazienti che non sono in grado di deglutire farmaci somministrati per via orale o che presentano disturbi gastrointestinali che possono interferire con l'assorbimento del farmaco in studio.
  • Pazienti che non possono sospendere gli inibitori della pompa protonica (PPI). L'antagonista del recettore H-2 e gli antiacidi devono essere sospesi durante i 7 giorni di somministrazione concomitante con M1774. Non vi è alcun antagonista del recettore H-2 o restrizione antiacido durante il tempo senza dosaggio di M1774.

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: N / A
  • Modello interventistico: Assegnazione sequenziale
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Trattamento (tuvusertib, temozolomide)
I pazienti ricevono tuvusertib PO QD) nei giorni 1-7 e temozolomide PO QD nei giorni 1-5 di ciascun ciclo. I cicli si ripetono ogni 28 giorni in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile. I pazienti vengono sottoposti a TAC e risonanza magnetica, nonché alla raccolta di campioni di sangue durante il processo. I pazienti vengono sottoposti anche a biopsia al basale e possono subirne una durante lo studio e/o al momento della progressione.
Procedura: Raccolta di campioni biologici
Sottoponiti al prelievo di campioni di sangue
Altri nomi:
  • Raccolta di campioni biologici
  • Biocampione raccolto
  • Raccolta di campioni
  • Raccolta campione
Procedura: Risonanza magnetica
Sottoponiti a risonanza magnetica
Altri nomi:
  • Risonanza magnetica
  • Scansione di immagini a risonanza magnetica
  • Imaging medico, risonanza magnetica/risonanza magnetica nucleare
  • SIG
  • Imaging RM
  • Scansione MRI
  • Imaging NMR
  • RMN
  • Risonanza Magnetica Nucleare
  • Imaging a risonanza magnetica (MRI)
  • sMRI
  • Imaging a risonanza magnetica (procedura)
  • RM strutturale
Procedura: Tomografia computerizzata
Sottoponiti a TAC
Altri nomi:
  • CT
  • GATTO
  • TAC
  • Tomografia assiale computerizzata
  • Tomografia computerizzata
  • tomografia
  • Tomografia assiale computerizzata (procedura)
  • Scansione tomografia computerizzata (CT).
  • Scansione CAT diagnostica
  • Tipo di servizio di scansione CAT diagnostica
Droga: Tuvusertib
Dato PO
Altri nomi:
  • Inibitore della chinasi ATR M1774
  • M1774
  • M-1774
Droga: Temozolomide
Dato per via orale (PO)
Altri nomi:
  • Temodar
  • SCH 52365
  • Temodal
  • Temcad
  • Metazolastone
  • RP-46161
  • Temomedac
  • TMZ
  • CCRG-81045
  • Imidazo[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazina-8-carbossammide, 3,4-diidro-3-metil-4-osso-
  • M&B 39831
  • M e B 39831
  • Gliotem
  • Temizolo
Procedura: Procedura di biopsia
Sottoporsi a biopsia
Altri nomi:
  • Bx
  • BIOPSY_TYPE
  • Biopsia

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Tossicità limitante la dose e dose massima tollerata
Lasso di tempo: Fino a 28 giorni
Definiti come eventi avversi che soddisfano i criteri che sono almeno "possibilmente correlati" a TMZ o M1774. Tossicità limitante la dose per temozolomide in combinazione con M1774 e la dose massima tollerata o la dose massima sicura. Considererà dieci livelli di dose (livello di dose -2, -1, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8). Il disegno dell'intervallo ottimale bayesiano (BOIN) basato sul numero cumulativo di pazienti che manifestano una tossicità limitante la dose (DLT) al livello di dose corrente verrà utilizzato per guidare l'aumento della dose.
Fino a 28 giorni

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Objective response rate (ORR)
Lasso di tempo: Up to 2 years after completion of study treatment
Will report the ORR and corresponding 2-sided 90% exact confidence intervals using the Clopper-Pearson method.
Up to 2 years after completion of study treatment
Progression free survival (PFS)
Lasso di tempo: From start of treatment to time of progression or death, whichever occurs first, assessed up to 2 years after completion of study treatment
Will be estimated using Kaplan-Meier method. Median survival times will be estimated. The confidence intervals for the median will be calculated.
From start of treatment to time of progression or death, whichever occurs first, assessed up to 2 years after completion of study treatment
Overall survival (OS)
Lasso di tempo: Up to 2 years after completion of study treatment
Will be estimated using Kaplan-Meier method. Median survival times will be estimated. The confidence intervals for the median will be calculated.
Up to 2 years after completion of study treatment
Rate of >= grade 3 adverse events (AE)
Lasso di tempo: Up to 2 years after completion of study treatment
The revised National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events version 5.0 will be utilized for AE reporting.
Up to 2 years after completion of study treatment

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

National Cancer Institute (NCI)

Investigatori

  • Investigatore principale: Michael Cecchini, Yale University Cancer Center LAO

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

28 settembre 2023

Completamento primario (Stimato)

1 marzo 2027

Completamento dello studio (Stimato)

1 marzo 2027

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

18 gennaio 2023

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

18 gennaio 2023

Primo Inserito (Effettivo)

20 gennaio 2023

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

11 giugno 2026

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

10 giugno 2026

Ultimo verificato

1 marzo 2026

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • NCI-2022-10211 (Identificatore di registro: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
  • UM1CA186689 (Sovvenzione/contratto NIH degli Stati Uniti)
  • 10572 (Altro identificatore: CTEP)
  • 2000034441

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

SÌ

Descrizione del piano IPD

NCI si impegna a condividere i dati in conformità con la politica NIH. Per maggiori dettagli su come vengono condivisi i dati della sperimentazione clinica, accedere al collegamento alla pagina della politica di condivisione dei dati NIH.

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

Sì

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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