Testando a combinação dos medicamentos anti-câncer Temozolomida e M1774 para avaliar sua segurança e eficácia

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter diagnóstico histologicamente ou citologicamente confirmado de câncer avançado metastático.
• No escalonamento de dose, qualquer paciente com tumor sólido com positividade de hipermetiltransferase do promotor de O6-metilguanina DNA (MGMT) no teste/pré-triagem de tecido de arquivo OU um tumor sólido extracraniano onde TMZ é considerado um padrão de tratamento (tumor neuroendócrino, pulmão de células pequenas câncer, melanoma ou sarcoma de tecidos moles).
• Na expansão da dose, os pacientes com câncer colorretal devem ter positividade de hipermetilação do promotor MGMT na pré-triagem do tecido de arquivo.
• No escalonamento de dose, os pacientes devem ter progredido após o tratamento com todas as terapias disponíveis para doença metastática que comprovadamente conferem benefício clínico, ou são intolerantes ao tratamento, ou recusam o tratamento padrão. Os pacientes podem não ter recebido anteriormente temozolomida ou um inibidor de ataxia telangiectasia e rad3 (ATR).
• Para pacientes na coorte de segurança de câncer colorretal, os pacientes devem ter recebido terapia anterior com 1 ou mais terapias sistêmicas no cenário metastático que inclui 5-fluorouracil, irinotecano e oxaliplatina.

O uso de 5-fluoruracil e oxaliplatina no cenário adjuvante é aceitável, desde que o desenvolvimento da doença metastática tenha ocorrido em menos de 6 meses após o término da terapia adjuvante.

Pacientes com reação prévia de hipersensibilidade à oxaliplatina no cenário adjuvante não requerem retratamento no cenário metastático.

• Idade >=18 anos.
• Doença mensurável em tomografia computadorizada (CT) e/ou imagem por ressonância magnética (MRI) de acordo com os critérios Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão (v)1.1.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (ou Karnofsky >= 60%).
• Hemoglobina >=10 g/dL (concentrado de hemácias e transfusões de plaquetas) nos últimos 28 dias. As transfusões de sangue podem atingir o nível de hemoglobina desejado se ocorrerem pelo menos 14 dias antes da inscrição.
• Glóbulos brancos (WBC) > 3 x 10^9/L
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN)
• Aspartato aminotransferase (AST) (tranaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina-aminotransferase (ALT) (transaminase glutâmico-pirúvica sérica [SGPT]) = <3 x LSN institucional, exceto quando há metástases hepáticas, caso em que deve ser =<5 x LSN institucional
• Taxa de filtração glomerular (TFG) >=60 mL/min/1,73 m^2, a menos que existam dados que suportem o uso seguro em valores de função renal mais baixos, não inferiores a 30 mL/min/1,73 m^2
• Pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia anti-retroviral eficaz com carga viral indetectável em 6 meses são elegíveis para este estudo.
• Para pacientes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV), a carga viral do HBV deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicada.
• Pacientes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para pacientes com infecção por HCV que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem uma carga viral de HCV indetectável.
• Os pacientes com metástases cerebrais tratadas são elegíveis se a imagem cerebral de acompanhamento após a terapia dirigida ao sistema nervoso central (SNC) não mostrar evidência de progressão.
• Pacientes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este estudo.
• Pacientes com história conhecida ou sintomas atuais de doença cardíaca, ou história de tratamento com agentes cardiotóxicos, devem ter uma avaliação de risco clínico da função cardíaca usando a classificação funcional da New York Heart Association. Para serem elegíveis para este estudo, os pacientes devem ser da classe 2B ou superior.
• Os efeitos do M1774 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque os agentes inibidores de ATR, bem como outros agentes terapêuticos usados ​​neste estudo, são conhecidos por serem teratogênicos, mulheres em idade fértil e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes para estudar a entrada e para a duração da participação no estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 4 meses após a conclusão da administração do M1774.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

• Pacientes que não se recuperaram de eventos adversos devido à terapia anticancerígena anterior (isto é, apresentam toxicidades residuais > Grau 1), com exceção de alopecia e neuropatia, que podem ser =< grau 2.
• História de reações alérgicas ou hipersensibilidade atribuída a compostos de composição química ou biológica semelhante a M1774 ou temozolomida, incluindo dacarbazina.
• Pacientes com doença intercorrente não controlada.
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o M1774 é um agente inibidor de ATR com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com M1774, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com M1774. Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo.
• Pacientes com história prévia de ataxia telangiectasia
• Pacientes que não são capazes de engolir a medicação administrada por via oral ou têm distúrbios gastrointestinais que podem interferir na absorção da medicação do estudo.
• Pacientes que não podem descontinuar os inibidores da bomba de prótons (IBPs). Antagonista do receptor H-2 e antiácidos devem ser suspensos durante os 7 dias de administração concomitante com M1774. Não há antagonista do receptor H-2 ou restrição de antiácido durante o tempo sem dosagem de M1774.