评估选择性动脉内 166 钬放疗联合 Atezolizumab 和贝伐珠单抗治疗不可切除肝细胞癌的安全性和有效性的临床研究 (HOLMBRAVE)

纳入标准：

• ≥ 18 岁的男性和女性
• 在执行任何特定于调查的程序之前，患者应理解、签署书面知情同意书并注明日期。
• 患者应能够遵守调查程序、组织和血液样本采集，并愿意按照临床调查计划遵守调查访问和程序。
• 患者必须有HCC的病理证实。
• HCC 分类为巴塞罗那临床肝癌 (BCLC) C 期
• 患者应被多学科团队和肝脏外科医生视为不可切除且不符合肝移植资格
• 患者应该有资格接受阿特珠单抗和贝伐珠单抗联合治疗的一线治疗。 以前接受过局部治疗的患者符合条件。
• 患有活动性肝内 HCC 的患者。
• 有或没有活动性病毒感染（即 HCV、HBV）的患者都符合条件。 如果是活动性乙型肝炎，患者应在研究过程中接受抗 HBV 治疗。
• 患者应具有 mRECIST 反应评估标准所定义的可测量疾病。
• ECOG 状态为 0 或 1（附录 2）。
• 根据研究者评估，知情同意时的预期寿命≥ 12 周。

• 足够的器官功能定义如下：

  1. 白细胞 (WBC) ≥ 2000/mL
  2. 血小板 ≥ 70 × 103/mL
  3. 血红蛋白 ≥ 8.0 克/分升
  4. 肌酐 < 1.5 × ULN 或肌酐清除率 ≥ 40mL/min（Cockcroft-Gault 公式）
  5. ALT 和 AST ≤ 3 × ULN
  6. 脂肪酶和淀粉酶 ≤ 1.5 × ULN
  7. 总胆红素≤ 1.5 × ULN
• Child-Pugh A，无脑病史或有临床意义的腹水

• 育龄妇女 (WOCBP) 必须在注册前 7 天内进行尿液或血清 β-HCG 妊娠试验阴性。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。 性活跃的女性患者必须同意使用两种有效避孕方法*，其中一种是屏障方法，或者在临床研究期间以及研究程序最后一次给药后至少 6 个月内戒除性活动，或者必须避免来自同一时期的异性恋活动**。

  * 可接受的避孕方法包括导致每年失败率 < 1% 的单一或联合避孕方法，例如：输卵管结扎、男性绝育、激素植入、正确使用联合口服或注射激素方法（例如，两种屏障方法）避孕套和宫颈帽）可以组合使用以达到每年 < 1% 的失败率。 屏障方法必须始终辅以杀精子剂的使用。

  ** 禁欲只有在符合患者首选和通常的生活方式时才可以接受。 定期禁欲（例如，日历、排卵、症状热或排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法。

• 性活跃的男性患者必须同意在临床研究期间和研究程序最后一次给药后至少 7 个月内使用安全套。 此外，建议可能生育的女性伴侣在相同的持续时间内使用高效的避孕方法。
• 患者应有资格接受治疗前和治疗中的肿瘤活检。 不同意接受治疗前肿瘤活检或没有可及病灶的患者将不符合条件。
• 患者必须隶属于社会保障体系或其受益人

排除标准：

• 既往患有恶性肿瘤的患者被排除在外，除了那些既往恶性肿瘤治疗超过 2 年（在知情同意时）以治愈为目的且在此期间没有疾病证据并且研究者认为存在低风险的患者对于复发，将有资格。
• 研究者认为可能使研究程序组合的管理对受试者有害或可能对受试者遵守或耐受临床研究的能力产生不利影响的已知或潜在的医疗状况。
• 每日补充氧气的要求
• 以前对肝脏进行过外部放射治疗
• 预评估血管造影时无法纠正的异常血管解剖结构会导致肝动脉血液显着回流到肺、胃、胰腺或肠道
• 完全性主门静脉血栓形成
• 病史或活动性自身免疫性疾病，但以下情况除外：有自身免疫相关甲状腺功能减退病史且接受稳定剂量甲状腺替代激素治疗的患者、接受稳定胰岛素治疗的 1 型糖尿病患者和患有轻度自身免疫性皮肤病（如涉及 <10% 皮肤的湿疹或特应性皮炎）可能有资格参加此临床调查
• 在进入临床研究之前的 6 个月内发生以下任何一种情况：心肌梗塞、不受控制的心绞痛、冠状动脉/外周动脉旁路移植术、症状性充血性心力衰竭、脑血管意外或短暂性脑缺血发作。
• 在知情同意之前的一年中确认有脑炎、脑膜炎或不受控制的癫痫病史。
• 患有获得性免疫缺陷综合症（艾滋病）的人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性血液筛查。 如果患者满足其他纳入/排除标准，则研究者认为接受抗逆转录病毒治疗且 CD4+ T 细胞计数正常 (>500/mm3) 的 HIV 感染患者符合条件。
• 纳入前 7 天内需要全身性抗菌、抗病毒或抗真菌治疗的活动性感染的证据。
• 任何其他严重的急性或慢性疾病。 调查员确定的任何其他合理的医学、精神病学和/或社会原因。
• 无法接受和/或耐受静脉和动脉通路的受试者（根据治疗前影像学评估）

• 已在纳入后 4 周或 5 个半衰期（以较短者为准）内接受治疗且计划在研究过程中接受以下治疗的患者：

  • 任何其他研究药物
  • 任何抗癌疗法（化学疗法、生物制剂、治疗性疫苗、放射疗法或激素疗法）。
  • 治疗前两个月内接受卡培他滨治疗，或在使用 QuiremSpheres® 治疗后随时接受卡培他滨治疗的患者
  • 由于潜在的药物相互作用，不允许同时使用标签中包含的具有抗癌活性的草药疗法/中药。
  • 含有复制活病毒的疫苗
  • 变应原脱敏疗法
  • 生长因子，例如粒细胞集落刺激因子 (G-CSF)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF)、促红细胞生成素
  • 大手术。 在接受 QuiremSpheres 治疗之前，患者必须从任何重大外科手术中恢复过来。
  • 双膦酸盐或抗 RANKL 疗法
  • 全身性皮质类固醇或其他全身性免疫抑制药物。 允许使用吸入性皮质类固醇和盐皮质激素（例如氟氢可的松）。
  • 禁止使用香豆素或华法林。 允许使用 LMWH。
  • 对目标肿瘤进行局部治疗（经皮消融、化疗栓塞、放射治疗或肝脏手术）。
• 既往接受过同种异体造血干细胞移植或既往需要全身免疫抑制治疗的实体器官移植
• 对嵌合或人源化抗体或中国仓鼠卵巢细胞生产的生物药物或研究程序药物的任何成分有严重过敏、过敏或其他超敏反应史
• 被监护或被司法或行政决定剥夺自由或无能力表示同意的患者
• 孕妇或哺乳期妇女或打算在临床研究期间怀孕。
• 未经治疗或未完全治疗的静脉曲张出血或出血风险高的患者。 患者必须接受食管胃十二指肠镜检查 (EGD)，并且所有大小的静脉曲张（从小到大）都必须在入组前根据当地护理标准进行评估和治疗。 在研究程序开始前 6 个月内接受过 EGD 的患者（Atezolizumab/Bevacizumab 治疗的 D1C1）不需要重复该程序。
• 动脉高血压控制不当（定义为收缩压 (BP) > 或 = 150 mmHg 和/或舒张压 > 100 mmHg），基于 > 或 = 2 个疗程的平均 > 或 = 3 个血压读数
• 既往有高血压危象或高血压脑病史
• 在研究程序开始前 6 个月内发生重大血管疾病（例如，需要手术修复的主动脉瘤或最近的外周动脉血栓形成）（Atezolizumab/Bevacizumab 治疗的 D1C1）
• 在研究程序开始前 1 个月内有咯血史（> 或 = 每次发作 2.5 mL 鲜红色血液）（Atezolizumab/Bevacizumab 治疗的 D1C1）
• 出血素质或明显凝血障碍的证据（在没有治疗性抗凝的情况下）

• 实验性医疗器械使用的任何其他禁忌症：

  • 腹水或临床肝功能衰竭；
  • 显着异常的合成和排泄肝功能试验（LFTs）；
  • 单次治疗中肺剂量超过 30 Gy；
  • 无法纠正的肝外沉积。 镰状韧带、门静脉淋巴结和胆囊中的活动被接受。
• 对 99mTc-MAA 的活性物质或其赋形剂之一或放射性标记药物的一种成分的超敏反应史。