Klinische Untersuchung zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit einer selektiven intraarteriellen 166-Holmium-Strahlentherapie in Kombination mit Atezolizumab und Bevacizumab bei nicht resezierbarem hepatozellulärem Karzinom (HOLMBRAVE)

Einschlusskriterien:

• Männer und Frauen ≥ 18 Jahre alt
• Der Patient sollte die schriftliche Einverständniserklärung verstehen, unterschreiben und datieren, bevor untersuchungsspezifische Verfahren durchgeführt werden.
• Der Patient sollte in der Lage sein, das Untersuchungsverfahren, die Entnahme von Gewebe- und Blutproben einzuhalten und bereit sein, die Untersuchungsbesuche und -verfahren gemäß dem klinischen Prüfplan einzuhalten.
• Die Patienten müssen eine pathologische Bestätigung des HCC haben.
• HCC eingestuft als Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) Stadium C
• Der Patient sollte vom multidisziplinären Team und dem Leberchirurgen als nicht resezierbar und für eine Lebertransplantation nicht geeignet angesehen werden
• Der Patient sollte für eine Kombinationstherapie der ersten Linie mit Atezolizumab und Bevacizumab geeignet sein. Patienten, die zuvor mit einer lokalen Therapie behandelt wurden, sind teilnahmeberechtigt.
• Patient mit aktivem intrahepatischem HCC.
• Patienten mit oder ohne aktive Virusinfektion (d. h. HCV, HBV) sind geeignet. Bei aktiver Hepatitis B sollte der Patient während des Prüfverfahrens mit einer Anti-HBV-Therapie behandelt werden.
• Die Patienten sollten eine messbare Erkrankung gemäß den mRECIST-Kriterien für die Bewertung des Ansprechens aufweisen.
• ECOG-Status von 0 oder 1 (Anhang 2).
• Lebenserwartung von ≥ 12 Wochen zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung gemäß Beurteilung des Prüfarztes.

• Ausreichende Organfunktion im Sinne von:

  1. Weiße Blutkörperchen (WBCs) ≥ 2000/ml
  2. Blutplättchen ≥ 70 × 103/ml
  3. Hämoglobin ≥ 8,0 g/dl
  4. Kreatinin < 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min (Cockcroft-Gault-Formel)
  5. ALT und AST ≤ 3 × ULN
  6. Lipase und Amylase ≤ 1,5 × ULN
  7. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN
• Child-Pugh A, ohne Vorgeschichte von Enzephalopathie oder klinisch signifikantem Aszites

• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung einen negativen Urin- oder Serum-β-HCG-Schwangerschaftstest haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich. Sexuell aktive Patientinnen müssen zustimmen, zwei wirksame Verhütungsmethoden*, davon eine Barrieremethode, anzuwenden oder während der klinischen Prüfung und für mindestens 6 Monate nach der letzten Arzneimittelgabe des Prüfverfahrens auf sexuelle Aktivität zu verzichten oder darauf zu verzichten von heterosexuellen Aktivitäten während desselben Zeitraums**.

  * Zu den akzeptablen Verhütungsmethoden gehören einzelne oder kombinierte Verhütungsmethoden, die zu einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr führen, wie z wie Kondom und Portiokappe) kombiniert werden, um eine Ausfallrate von < 1 % pro Jahr zu erreichen. Barrieremethoden müssen immer durch den Einsatz eines Spermizids ergänzt werden.

  ** Abstinenz ist nur akzeptabel, wenn sie dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten entspricht. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.

• Sexuell aktive männliche Patienten müssen zustimmen, während der klinischen Prüfung und für mindestens 7 Monate nach der letzten Arzneimittelverabreichung des Prüfverfahrens ein Kondom zu verwenden. Außerdem wird empfohlen, dass die gebärfähige Partnerin für die gleiche Dauer eine hochwirksame Verhütungsmethode anwendet.
• Die Patienten müssen berechtigt sein, sich Tumorbiopsien vor und während der Behandlung zu unterziehen. Patienten, die entweder einer Tumorbiopsie vor der Behandlung nicht zustimmen oder keine zugänglichen Läsionen haben, sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Die Patienten müssen einem Sozialversicherungssystem angeschlossen oder Anspruchsberechtigte desselben sein

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit einer früheren bösartigen Erkrankung sind ausgeschlossen, mit Ausnahme von Patienten mit früheren bösartigen Erkrankungen, die vor mehr als 2 Jahren (zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung) mit kurativer Absicht behandelt wurden, ohne Anzeichen einer Krankheit während des Intervalls, und die nach Ansicht des Prüfarztes ein geringes Risiko darstellen für eine Wiederholung, ist förderfähig.
• Ein bekannter oder zugrunde liegender medizinischer Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes die Verabreichung einer Kombination von Prüfverfahren für den Probanden gefährlich machen oder die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen könnte, einer klinischen Prüfung zu entsprechen oder diese zu tolerieren.
• Bedarf an täglichem zusätzlichem Sauerstoff
• Vorherige externe Strahlentherapie der Leber
• Nicht korrigierbare anormale Gefäßanatomie im Angiogramm vor der Beurteilung, die zu einem signifikanten Rückfluss von hepatischem arteriellem Blut in die Lunge, den Magen, die Bauchspeicheldrüse oder den Darm führen würde
• Vollständige Thrombose der Hauptportalvene
• Vorgeschichte oder aktive Autoimmunerkrankung mit den folgenden Ausnahmen: Patienten mit einer Vorgeschichte von autoimmunbedingter Hypothyreose unter einer stabilen Dosis von Schilddrüsenersatzhormonen, Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus unter einer stabilen Insulinbehandlung und Patienten mit leichten autoimmunen Hauterkrankungen (wie z Ekzeme oder atopische Dermatitis, die < 10 % der Haut betreffen) können für diese klinische Prüfung in Frage kommen
• Eines der folgenden Ereignisse innerhalb der 6 Monate vor dem Eintritt in die klinische Prüfung: Myokardinfarkt, unkontrollierte Angina pectoris, koronare/periphere Arterien-Bypass-Transplantation, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke.
• Eine bestätigte Vorgeschichte von Enzephalitis, Meningitis oder unkontrollierten Anfällen im Jahr vor der Einverständniserklärung.
• Positiver Bluttest für das humane Immunschwächevirus (HIV) mit erworbenem Immunschwächesyndrom (AIDS). Patienten mit kontrollierter HIV-Infektion unter antiretroviraler Therapie und normalen CD4+-T-Zellzahlen (>500/mm3) könnten vom Prüfarzt als geeignet angesehen werden, wenn der Patient die anderen Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllt.
• Nachweis einer aktiven Infektion, die eine systemische antibakterielle, antivirale oder antimykotische Therapie erfordert ≤ 7 Tage vor der Aufnahme.
• Jede andere signifikante akute oder chronische medizinische Erkrankung. Jeder andere triftige medizinische, psychiatrische und/oder soziale Grund, wie vom Ermittler bestimmt.
• Probanden, die keinen venösen UND arteriellen Zugang erhalten und/oder tolerieren können (evaluiert anhand der Bildgebung vor der Behandlung)

• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) nach der Aufnahme erhalten haben und die während des Prüfverfahrens Folgendes erhalten sollen:

  • Jedes andere Prüfpräparat
  • Jede Krebstherapie (Chemotherapie, Biologika, therapeutische Impfstoffe, Strahlentherapie oder Hormonbehandlung).
  • Behandlung mit Capecitabin innerhalb von zwei Monaten vor der Behandlung oder Patient, der zu einem beliebigen Zeitpunkt nach der Behandlung mit QuiremSpheres® mit Capecitabin behandelt wird
  • Die gleichzeitige Anwendung von Kräutertherapien/traditioneller chinesischer Medizin mit krebsbekämpfender Wirkung, die auf dem Etikett aufgeführt sind, ist wegen möglicher Arzneimittelwechselwirkungen nicht gestattet.
  • Impfstoffe, die replizierende Lebendviren enthalten
  • Allergenhyposensibilisierungstherapie
  • Wachstumsfaktoren, z. B. Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF), Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF), Erythropoietin
  • Große Operation. Der Patient muss sich von allen größeren chirurgischen Eingriffen erholen, bevor er mit QuiremSpheres behandelt wird.
  • Bisphosphonate oder Anti-RANKL-Therapie
  • Systemische Kortikosteroide oder andere systemische immunsuppressive Medikamente. Die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden und Mineralkortikoiden (z. B. Fludrocortison) ist erlaubt.
  • Coumadin oder Warfarin sind verboten. Die Verwendung von LMWH ist erlaubt.
  • Lokale Behandlungen der Zieltumoren (perkutane Ablationen, Chemoembolisation, Strahlentherapie oder Leberchirurgie).
• Frühere allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation oder frühere Transplantation solider Organe, die eine systemische immunsuppressive Therapie erforderten
• Vorgeschichte schwerer allergischer, anaphylaktischer oder anderer Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder auf Biopharmazeutika, die in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters hergestellt wurden, oder auf beliebige Bestandteile der Arzneimittel des Prüfverfahrens
• Patient unter Vormundschaft oder durch eine gerichtliche oder behördliche Entscheidung seiner Freiheit beraubt oder unfähig, seine Zustimmung zu geben
• Schwangere oder stillende Frauen oder die beabsichtigen, während der klinischen Prüfung schwanger zu werden.
• Patienten mit unbehandelten oder unvollständig behandelten Varizen mit Blutungen oder hohem Blutungsrisiko. Die Patienten müssen sich einer Ösophagogastroduodenoskopie (EGD) unterziehen, und alle Größen von Varizen (klein bis groß) müssen vor der Aufnahme gemäß dem lokalen Behandlungsstandard beurteilt und behandelt werden. Patienten, die sich innerhalb von 6 Monaten vor Beginn des Prüfverfahrens (D1C1 der Atezolizumab/Bevacizumab-Therapie) einer EGD unterzogen haben, müssen das Verfahren nicht wiederholen.
• Unzureichend kontrollierte arterielle Hypertonie (definiert als systolischer Blutdruck (BP) > oder = 150 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg), basierend auf einem Durchschnitt von > oder = 3 Blutdruckmessungen bei > oder = 2 Sitzungen
• Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie
• Signifikante Gefäßerkrankung (z. B. Aortenaneurysma, das eine chirurgische Reparatur erfordert, oder kürzlich aufgetretene periphere arterielle Thrombose) innerhalb von 6 Monaten vor Beginn des Prüfverfahrens (D1C1 der Atezolizumab/Bevacizumab-Therapie)
• Hämoptyse in der Anamnese (> oder = 2,5 ml hellrotes Blut pro Episode) innerhalb von 1 Monat vor Beginn des Prüfverfahrens (D1C1 der Atezolizumab/Bevacizumab-Therapie)
• Nachweis einer blutenden Diathese oder einer signifikanten Gerinnungsstörung (ohne therapeutische Antikoagulation)

• Jede andere Kontraindikation für die Verwendung von experimentellen medizinischen Geräten:

  • Aszites haben oder an klinischem Leberversagen leiden;
  • signifikant abnormale synthetische und exkretorische Leberfunktionstests (LFTs);
  • eine Lungendosis von mehr als 30 Gy in einer einzigen Behandlung;
  • nicht korrigierbare extrahepatische Ablagerungen. Aktivität im Ligamentum falciforme, den Pfortaderlymphknoten und der Gallenblase wird akzeptiert.
• Vorgeschichte von Überempfindlichkeitsreaktionen auf den Wirkstoff von 99mTc-MAA oder auf einen seiner Hilfsstoffe oder auf einen der Bestandteile des radioaktiv markierten Arzneimittels.