Klinisk undersøkelse som evaluerer sikkerhet og effekt av selektiv intraarteriell 166Holmium-strålebehandling i kombinasjon med atezolizumab og bevacizumab for ikke-resektabelt hepatocellulært karsinom (HOLMBRAVE)

Inklusjonskriterier:

• Menn og kvinner ≥ 18 år
• Pasienten bør forstå, signere og datere det skriftlige informerte samtykkeskjemaet før eventuelle undersøkelsesspesifikke prosedyrer utføres.
• Pasienten skal være i stand til å overholde undersøkelsesprosedyren, vevs- og blodprøvetaking og villig til å overholde undersøkelsesbesøk og prosedyrer i henhold til klinisk undersøkelsesplan.
• Pasienter må ha patologisk bekreftelse på HCC.
• HCC klassifisert Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stadium C
• Pasienten bør betraktes som ikke-resecerbar av tverrfaglig team og leverkirurg, og ikke kvalifisert for levertransplantasjon
• Pasienten bør være kvalifisert for 1. linje Atezolizumab og Bevacizumab kombinasjonsbehandling. Pasienter som tidligere er behandlet med lokal terapi er kvalifisert.
• Pasient med aktiv intrahepatisk HCC.
• Pasienter med eller uten aktiv virusinfeksjon (dvs. HCV, HBV) er kvalifisert. Ved aktiv hepatitt B bør pasienten behandles med en anti-HBV-behandling under undersøkelsesprosedyren.
• Pasienter bør ha målbar sykdom som definert av mRECIST-kriterier for responsvurdering.
• ECOG-status på 0 eller 1 (vedlegg 2).
• Forventet levealder på ≥ 12 uker på tidspunktet for informert samtykke per etterforskers vurdering.

• Tilstrekkelig organfunksjon som definert av følgende:

  1. Hvite blodlegemer (WBC) ≥ 2000/ml
  2. Blodplater ≥ 70 × 103/ml
  3. Hemoglobin ≥ 8,0 g/dL
  4. Kreatinin < 1,5 × ULN eller kreatininclearance ≥ 40 ml/min (Cockcroft-Gault-formel)
  5. ALT og AST ≤ 3 × ULN
  6. Lipase og amylase ≤ 1,5 × ULN
  7. Totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN
• Child-Pugh A, uten historie med encefalopati eller klinisk signifikant ascites

• Kvinner i fertil alder (WOCBP) må ha en negativ urin eller serum β-HCG graviditetstest innen 7 dager før registrering. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig. Seksuelt aktive kvinnelige pasienter må godta å bruke to metoder for effektiv prevensjon*, hvorav den ene er en barrieremetode, eller å avstå fra seksuell aktivitet under den kliniske undersøkelsen og i minst 6 måneder etter siste medikamentadministrering av undersøkelsesprosedyren eller må avstå fra seksuell aktivitet. fra heteroseksuell aktivitet i samme periode**.

  * Akseptable prevensjonsmetoder inkluderer enkle eller kombinerte prevensjonsmetoder som resulterer i en feilrate på < 1 % per år, slik som: tubal ligering, mannlig sterilisering, hormonimplantater, riktig bruk av kombinerte orale eller injiserte hormonelle metoder (f.eks. to barrieremetoder som kondom og livmorhalshette) kan kombineres for å oppnå en feilrate på < 1 % per år. Barrieremetoder må alltid suppleres med bruk av sæddrepende middel.

  ** Avholdenhet er bare akseptabelt hvis det er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptomtermiske eller postovulasjonsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.

• Seksuelt aktive mannlige pasienter må godta å bruke kondom under den kliniske undersøkelsen og i minst 7 måneder etter siste medikamentadministrering av undersøkelsesprosedyren. Det anbefales også at den fødende potensielle kvinnelige partneren bruker en svært effektiv prevensjonsmetode for samme varighet.
• Pasienter skal være kvalifisert til å gjennomgå tumorbiopsier før og under behandling. Pasienter som enten ikke samtykker til en tumorbiopsi før behandling eller ikke har tilgjengelige lesjoner vil ikke være kvalifisert.
• Pasienter må være tilknyttet et trygdesystem eller begunstiget av samme

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter med tidligere malignitet er ekskludert, bortsett fra de med tidligere maligniteter behandlet mer enn 2 år tidligere (på tidspunktet for informert samtykke) med kurativ hensikt uten tegn på sykdom i løpet av intervallet, og som av etterforskeren anses å utgjøre en lav risiko for gjentakelse, vil være kvalifisert.
• En kjent eller underliggende medisinsk tilstand som, etter etterforskerens oppfatning, kan gjøre administreringen av kombinasjonen av undersøkelsesprosedyrer farlig for forsøkspersonen eller kan ha en negativ innvirkning på forsøkspersonens evne til å overholde eller tolerere klinisk undersøkelse.
• Behov for daglig ekstra oksygen
• Tidligere ekstern strålebehandling til leveren
• Ukorrigerbar unormal vaskulær anatomi ved pre-vurdering angiogram som ville resultere i betydelig refluks til av arterielt leverblod til lunge, mage, bukspyttkjertel eller tarm
• Fullstendig hovedportalvenetrombose
• Anamnese eller aktiv autoimmun sykdom med følgende unntak: pasienter med autoimmunrelatert hypotyreose i anamnesen på en stabil dose thyreoideaerstatningshormon, pasienter med kontrollert type 1 diabetes mellitus på et stabilt insulinregime og pasienter med milde autoimmune hudsykdommer (som f.eks. eksem eller atopisk dermatitt som involverer <10 % av huden) kan være kvalifisert for denne kliniske undersøkelsen
• Enhver av følgende innen 6 måneder før start av klinisk undersøkelse: hjerteinfarkt, ukontrollert angina, koronar/perifer arterie-bypassgraft, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskemisk angrep.
• En bekreftet historie med encefalitt, meningitt eller ukontrollerte anfall i året før informert samtykke.
• Positiv blodundersøkelse for humant immunsviktvirus (HIV) med ervervet immunsviktsyndrom (AIDS). Pasienter med kontrollert HIV-infeksjon under antiretroviral behandling og normale CD4+ T-celletall (>500/mm3) kan vurderes som kvalifiserte av utrederen dersom pasienten oppfyller de andre inklusjons-/eksklusjonskriteriene.
• Bevis på aktiv infeksjon som krever systemisk antibakteriell, antiviral eller antifungal behandling ≤ 7 dager før inkludering.
• Enhver annen betydelig akutt eller kronisk medisinsk sykdom. Enhver annen forsvarlig medisinsk, psykiatrisk og/eller sosial grunn som bestemt av etterforskeren.
• Personer som ikke er i stand til å gjennomgå og/eller tolerere venøs OG arteriell tilgang (vurdert på bildebehandling før behandling)

• Pasienter som har mottatt innen 4 uker eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er kortest) fra inkludering og som planlegges å motta følgende under undersøkelsesprosedyren:

  • Ethvert annet undersøkelsesmiddel
  • Enhver kreftbehandling (kjemoterapi, biologiske midler, terapeutiske vaksiner, strålebehandling eller hormonbehandling).
  • Behandling med kapecitabin innen to måneder før behandling, eller pasient som vil bli behandlet med kapecitabin når som helst etter behandling med QuiremSpheres®
  • Samtidig bruk av urteterapier/tradisjonell kinesisk medisin med anti-kreftaktivitet inkludert på etiketten er ikke tillatt på grunn av potensielle medikament-legemiddelinteraksjoner.
  • Vaksiner som inneholder replikerende levende virus
  • Allergen hyposensibilisering terapi
  • Vekstfaktorer, f.eks. granulocyttkolonistimulerende faktor (G-CSF), granulocyttmakrofagkolonistimulerende faktor (GM-CSF), erytropoietin
  • Stor operasjon. Pasienten må komme seg etter større kirurgiske inngrep før den behandles med QuiremSpheres.
  • Bisfosfonater eller anti-RANKL terapi
  • Systemiske kortikosteroider eller andre systemiske immundempende medisiner. Bruk av inhalerte kortikosteroider og mineralkortikoider (f.eks. fludrokortison) er tillatt.
  • Coumadin eller warfarin er forbudt. Bruk av LMWH er tillatt.
  • Lokale behandlinger på de målrettede svulstene (perkutane ablasjoner, kjemoembolisering, strålebehandling eller leverkirurgi).
• Tidligere allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon eller tidligere solid organtransplantasjon som krever systemisk immunsuppressiv terapi
• Anamnese med alvorlig allergi, anafylaktiske eller andre overfølsomhetsreaksjoner mot kimære eller humaniserte antistoffer eller mot biofarmasøytiske midler produsert i eggstokkceller fra kinesisk hamster eller mot noen komponenter av legemidlene i undersøkelsesprosedyren
• Pasient under vergemål eller fratatt sin frihet ved en rettslig eller administrativ avgjørelse eller ute av stand til å gi sitt samtykke
• Gravide eller ammende kvinner eller som har til hensikt å bli gravid under den kliniske undersøkelsen.
• Pasienter med ubehandlede eller ufullstendig behandlede varicer med blødning eller høy risiko for blødning. Pasienter må gjennomgå en esophagogastroduodenoscopy (EGD), og alle størrelser på varicer (små til store) må vurderes og behandles i henhold til lokale standarder for behandling før registrering. Pasienter som har gjennomgått en EGD innen 6 måneder før oppstart av undersøkelsesprosedyre (D1C1 av Atezolizumab/Bevacizumab-behandlingen) trenger ikke gjenta prosedyren.
• Utilstrekkelig kontrollert arteriell hypertensjon (definert som systolisk blodtrykk (BP) > eller = 150 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk > 100 mmHg), basert på et gjennomsnitt på > eller = 3 BP-avlesninger på > eller = 2 økter
• Tidligere hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati
• Betydelig vaskulær sykdom (f.eks. aortaaneurisme som krever kirurgisk reparasjon eller nylig perifer arteriell trombose) innen 6 måneder før oppstart av undersøkelsesprosedyre (D1C1 av Atezolizumab/Bevacizumab-behandlingen)
• Anamnese med hemoptyse (> eller = 2,5 ml knallrødt blod per episode) innen 1 måned før oppstart av undersøkelsesprosedyre (D1C1 av Atezolizumab/Bevacizumab-behandlingen)
• Bevis på blødende diatese eller signifikant koagulopati (i fravær av terapeutisk antikoagulasjon)

• Enhver annen kontraindikasjon for bruk av eksperimentelt medisinsk utstyr:

  • ascites eller er i klinisk leversvikt;
  • signifikant unormale syntetiske og utskillende leverfunksjonstester (LFTs);
  • en lungedose som overstiger 30 Gy i en enkelt behandling;
  • ukorrigerbar ekstrahepatisk avsetning. Aktivitet i det falciforme ligamentet, portallymfeknuter og galleblæren er akseptert.
• Anamnese med overfølsomhetsreaksjoner overfor virkestoffet i 99mTc-MAA eller overfor ett av dets hjelpestoffer eller overfor en av komponentene i det radiomerkede legemidlet.