Enquête clinique évaluant l'innocuité et l'efficacité de la radiothérapie intra-artérielle sélective au 166Holmium en association avec l'atezolizumab et le bevacizumab pour le carcinome hépatocellulaire non résécable (HOLMBRAVE)

Critère d'intégration:

• Hommes et femmes ≥ 18 ans
• Le patient doit comprendre, signer et dater le formulaire de consentement éclairé écrit avant toute procédure spécifique à l'investigation.
• Le patient doit être en mesure de se conformer à la procédure d'investigation, au prélèvement d'échantillons de tissus et de sang et être disposé à se conformer aux visites d'investigation et aux procédures conformément au plan d'investigation clinique.
• Les patients doivent avoir une confirmation pathologique du CHC.
• HCC classé Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stade C
• Le patient doit être considéré comme non résécable par l'équipe multidisciplinaire et le chirurgien du foie, et non éligible à une transplantation hépatique
• Le patient doit être éligible à la thérapie combinée Atezolizumab et Bevacizumab de 1ère ligne. Les patients préalablement traités par une thérapie locale sont éligibles.
• Patient avec CHC intrahépatique actif.
• Les patients avec ou sans infection virale active (c'est-à-dire VHC, VHB) sont éligibles. En cas d'hépatite B active, le patient doit être traité par un traitement anti-VHB pendant la procédure d'investigation.
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable telle que définie par les critères mRECIST pour l'évaluation de la réponse.
• Statut ECOG de 0 ou 1 (Annexe 2).
• Espérance de vie ≥ 12 semaines au moment du consentement éclairé selon l'évaluation de l'investigateur.

• Fonction organique adéquate telle que définie par ce qui suit :

  1. Globules blancs (WBC) ≥ 2000/mL
  2. Plaquettes ≥ 70 × 103/mL
  3. Hémoglobine ≥ 8,0 g/dL
  4. Créatinine < 1,5 × LSN ou clairance de la créatinine ≥ 40 ml/min (formule de Cockcroft-Gault)
  5. ALT et AST ≤ 3 × LSN
  6. Lipase et amylase ≤ 1,5 × LSN
  7. Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN
• Child-Pugh A, Sans antécédent d'encéphalopathie ou d'ascite cliniquement significative

• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique β-HCG négatif dans les 7 jours précédant l'inscription. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire. Les patientes sexuellement actives doivent accepter d'utiliser deux méthodes de contraception efficaces*, l'une d'entre elles étant une méthode de barrière, ou de s'abstenir de toute activité sexuelle pendant l'investigation clinique et pendant au moins 6 mois après la dernière administration médicamenteuse de la procédure d'investigation ou doivent s'abstenir d'une activité hétérosexuelle durant cette même période**.

  * Les méthodes contraceptives acceptables incluent les méthodes contraceptives simples ou combinées qui entraînent un taux d'échec < 1 % par an, telles que : la ligature des trompes, la stérilisation masculine, les implants hormonaux, l'utilisation appropriée de méthodes hormonales combinées orales ou injectées (par exemple, deux méthodes de barrière comme un préservatif et une cape cervicale) peuvent être combinés pour atteindre un taux d'échec < 1 % par an. Les méthodes barrières doivent toujours être complétées par l'utilisation d'un spermicide.

  ** L'abstinence n'est acceptable que si elle est conforme au mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.

• Les patients de sexe masculin sexuellement actifs doivent accepter d'utiliser un préservatif pendant l'investigation clinique et pendant au moins 7 mois après la dernière administration de médicament de la procédure d'investigation. De plus, il est recommandé que la partenaire féminine en âge de procréer utilise une méthode de contraception hautement efficace pendant la même durée.
• Les patients doivent être éligibles pour subir des biopsies tumorales avant et pendant le traitement. Les patients qui ne consentent pas à une biopsie tumorale avant le traitement ou qui n'ont pas de lésions accessibles ne seront pas éligibles.
• Les patients doivent être affiliés à un système de sécurité sociale ou bénéficiaires du même

Critère d'exclusion:

• Les patients avec une tumeur maligne antérieure sont exclus, à l'exception de ceux avec des tumeurs malignes antérieures traitées plus de 2 ans auparavant (au moment du consentement éclairé) avec une intention curative sans signe de maladie pendant l'intervalle et qui sont considérés par l'investigateur comme présentant un faible risque en cas de récidive, seront éligibles.
• Une condition médicale connue ou sous-jacente qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait rendre l'administration d'une combinaison de procédures expérimentales dangereuse pour le sujet ou pourrait nuire à la capacité du sujet à se conformer ou à tolérer l'investigation clinique.
• Besoin d'oxygène supplémentaire quotidien
• Radiothérapie externe antérieure au foie
• Anatomie vasculaire anormale non corrigible à l'angiographie de pré-évaluation qui entraînerait un reflux important de sang artériel hépatique vers les poumons, l'estomac, le pancréas ou les intestins
• Thrombose complète de la veine porte principale
• Antécédents ou maladie auto-immune active avec les exceptions suivantes : patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie d'origine auto-immune recevant une dose stable d'hormone de remplacement de la thyroïde, patients atteints de diabète sucré de type 1 contrôlé recevant un régime d'insuline stable et patients présentant des troubles cutanés auto-immuns légers (tels que eczéma ou dermatite atopique impliquant <10 % de la peau) peuvent être éligibles pour cette investigation clinique
• L'un des événements suivants dans les 6 mois précédant l'entrée dans l'investigation clinique : infarctus du myocarde, angor non contrôlé, pontage aortocoronarien/périphérique, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire.
• Antécédents confirmés d'encéphalite, de méningite ou de convulsions incontrôlées au cours de l'année précédant le consentement éclairé.
• Dépistage sanguin positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) avec syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA). Les patients dont l'infection par le VIH est contrôlée sous traitement antirétroviral et dont le nombre de lymphocytes T CD4+ est normal (> 500/mm3) pourraient être considérés comme éligibles par l'investigateur si le patient remplit les autres critères d'inclusion/exclusion.
• Preuve d'une infection active nécessitant un traitement antibactérien, antiviral ou antifongique systémique ≤ 7 jours avant l'inclusion.
• Toute autre maladie médicale aiguë ou chronique importante. Toute autre raison médicale, psychiatrique et/ou sociale valable déterminée par l'enquêteur.
• Sujets incapables de subir et / ou de tolérer un accès veineux ET artériel (évalué sur l'imagerie pré-traitement)

• Patients qui ont reçu dans les 4 semaines ou 5 demi-vies (selon la plus courte) à compter de l'inclusion et qui doivent recevoir les éléments suivants au cours de la procédure expérimentale :

  • Tout autre médicament expérimental
  • Toute thérapie anticancéreuse (chimiothérapie, produits biologiques, vaccins thérapeutiques, radiothérapie ou traitement hormonal).
  • Traitement par capécitabine dans les deux mois précédant le traitement, ou patient qui sera traité par capécitabine à tout moment après le traitement par QuiremSpheres®
  • L'utilisation concomitante de plantes médicinales/médecine traditionnelle chinoise avec une activité anticancéreuse mentionnée sur l'étiquette n'est pas autorisée en raison d'interactions médicamenteuses potentielles.
  • Vaccins contenant un virus vivant se reproduisant
  • Thérapie d'hyposensibilisation aux allergènes
  • Facteurs de croissance, par exemple, facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF), facteur de stimulation des colonies de granulocytes et de macrophages (GM-CSF), érythropoïétine
  • Une intervention chirurgicale majeure. Le patient doit se remettre de toute opération chirurgicale majeure avant d'être traité avec QuiremSpheres.
  • Bisphosphonates ou traitement anti-RANKL
  • Corticostéroïdes systémiques ou autres médicaments immunosuppresseurs systémiques. L'utilisation de corticostéroïdes inhalés et de minéralocorticoïdes (par exemple, la fludrocortisone) est autorisée.
  • Le coumadin ou la warfarine sont interdits. L'utilisation d'HBPM est autorisée.
  • Traitements locaux sur les tumeurs ciblées (ablations percutanées, chimioembolisation, radiothérapie ou chirurgie hépatique).
• Antécédents de greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques ou d'organe solide nécessitant un traitement immunosuppresseur systémique
• Antécédents d'allergie grave, de réactions anaphylactiques ou d'autres réactions d'hypersensibilité aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux produits biopharmaceutiques produits dans les cellules ovariennes de hamster chinois ou à l'un des composants des médicaments de la procédure expérimentale
• Patient sous tutelle ou privé de sa liberté par décision judiciaire ou administrative ou incapable de donner son consentement
• Femmes enceintes ou allaitantes ou ayant l'intention de devenir enceintes au cours de l'investigation clinique.
• Patients présentant des varices non traitées ou incomplètement traitées avec saignement ou à haut risque de saignement. Les patients doivent subir une oesophagogastroduodénoscopie (EGD), et toutes les tailles de varices (petites à grandes) doivent être évaluées et traitées selon les normes de soins locales avant l'inscription. Les patients qui ont subi une EGD dans les 6 mois précédant le début de la procédure expérimentale (D1C1 du traitement par Atezolizumab/Bevacizumab) n'ont pas besoin de répéter la procédure.
• Hypertension artérielle insuffisamment contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique (TA) > ou = 150 mmHg et/ou une pression artérielle diastolique > 100 mmHg), basée sur une moyenne de > ou = 3 lectures de PA sur > ou = 2 séances
• Antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive
• Maladie vasculaire significative (par exemple, anévrisme aortique nécessitant une réparation chirurgicale ou thrombose artérielle périphérique récente) dans les 6 mois précédant le début de la procédure expérimentale (D1C1 du traitement par Atezolizumab/Bevacizumab)
• Antécédents d'hémoptysie (> ou = 2,5 mL de sang rouge vif par épisode) dans le mois précédant le début de la procédure expérimentale (D1C1 de la thérapie Atezolizumab/Bevacizumab)
• Signe de diathèse hémorragique ou de coagulopathie importante (en l'absence d'anticoagulation thérapeutique)

• Toute autre contre-indication à l'utilisation du dispositif médical expérimental :

  • ascite ou êtes en insuffisance hépatique clinique ;
  • tests de la fonction hépatique synthétique et excrétoire (LFT) significativement anormaux ;
  • une dose pulmonaire supérieure à 30 Gy en un seul traitement ;
  • dépôt extrahépatique incorrigible. L'activité dans le ligament falciforme, les ganglions lymphatiques portes et la vésicule biliaire est acceptée.
• Antécédents de réactions d'hypersensibilité à la substance active du 99mTc-MAA ou à l'un de ses excipients ou à l'un des composants du médicament radiomarqué.