Klinisch onderzoek ter evaluatie van de veiligheid en werkzaamheid van selectieve intra-arteriële 166Holmium-bestralingstherapie in combinatie met atezolizumab en bevacizumab voor niet-resectabel hepatocellulair carcinoom (HOLMBRAVE)

Inclusiecriteria:

• Mannen en vrouwen ≥ 18 jaar
• De patiënt moet het schriftelijke geïnformeerde toestemmingsformulier begrijpen, ondertekenen en dateren voordat er onderzoekspecifieke procedures worden uitgevoerd.
• De patiënt moet in staat zijn om te voldoen aan de onderzoeksprocedure, het afnemen van weefsel- en bloedmonsters en bereid zijn om te voldoen aan de onderzoeksbezoeken en -procedures volgens het plan voor klinisch onderzoek.
• Patiënten moeten een pathologische bevestiging van HCC hebben.
• HCC geclassificeerd als Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stadium C
• De patiënt moet door het multidisciplinaire team en de leverchirurg als niet-reseceerbaar worden beschouwd en komt niet in aanmerking voor levertransplantatie
• Patiënt zou in aanmerking moeten komen voor eerstelijns combinatietherapie met atezolizumab en bevacizumab. Patiënten die eerder zijn behandeld met een lokale therapie komen in aanmerking.
• Patiënt met actieve intrahepatische HCC.
• Patiënten met of zonder actieve virale infectie (d.w.z. HCV, HBV) komen in aanmerking. In geval van actieve hepatitis B dient de patiënt tijdens de onderzoeksprocedure te worden behandeld met een anti-HBV-therapie.
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben zoals gedefinieerd door mRECIST-criteria voor responsbeoordeling.
• ECOG-status van 0 of 1 (bijlage 2).
• Levensverwachting van ≥ 12 weken op het moment van geïnformeerde toestemming per beoordeling door de onderzoeker.

• Adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd door het volgende:

  1. Witte bloedcellen (WBC's) ≥ 2000/ml
  2. Bloedplaatjes ≥ 70 × 103/ml
  3. Hemoglobine ≥ 8,0 g/dl
  4. Creatinine < 1,5 × ULN of creatinineklaring ≥ 40 ml/min (Cockcroft-Gault-formule)
  5. ALT en AST ≤ 3 × ULN
  6. Lipase en amylase ≤ 1,5 × ULN
  7. Totaal bilirubine ≤ 1,5 × ULN
• Child-Pugh A, zonder voorgeschiedenis van encefalopathie of klinisch significante ascites

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan de registratie een negatieve urine- of serum β-HCG-zwangerschapstest ondergaan. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist. Seksueel actieve vrouwelijke patiënten moeten ermee instemmen om twee methoden van effectieve anticonceptie* te gebruiken, waarvan er één een barrièremethode is, of zich te onthouden van seksuele activiteit tijdens het klinisch onderzoek en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste medicijntoediening van de onderzoeksprocedure of moeten afzien van heteroseksuele activiteit in dezelfde periode**.

  * Aanvaardbare anticonceptiemethoden omvatten enkelvoudige of gecombineerde anticonceptiemethoden die resulteren in een faalpercentage van < 1% per jaar, zoals afbinden van de eileiders, mannelijke sterilisatie, hormonale implantaten, correct gebruik van gecombineerde orale of geïnjecteerde hormonale methoden (bijv. zoals een condoom en een cervixkapje) kunnen worden gecombineerd om een ​​faalpercentage van < 1% per jaar te bereiken. Barrièremethoden moeten altijd worden aangevuld met het gebruik van een zaaddodend middel.

  ** Onthouding is alleen acceptabel als het in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische of post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.

• Seksueel actieve mannelijke patiënten moeten akkoord gaan met het gebruik van condooms tijdens het klinisch onderzoek en gedurende ten minste 7 maanden na de laatste medicijntoediening van de onderzoeksprocedure. Ook wordt aanbevolen dat de vruchtbare vrouwelijke partner gedurende dezelfde periode een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruikt.
• Patiënten komen in aanmerking voor tumorbiopten voorafgaand aan de behandeling en tijdens de behandeling. Patiënten die niet instemmen met een tumorbiopsie voorafgaand aan de behandeling of geen toegankelijke laesies hebben, komen niet in aanmerking.
• Patiënten moeten aangesloten zijn bij een socialezekerheidsstelsel of begunstigde daarvan zijn

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met een eerdere maligniteit zijn uitgesloten, behalve degenen met eerdere maligniteiten die meer dan 2 jaar eerder (op het moment van geïnformeerde toestemming) zijn behandeld met curatieve intentie zonder bewijs van ziekte tijdens het interval en die door de onderzoeker worden beschouwd als een laag risico voor herhaling in aanmerking komen.
• Een bekende of onderliggende medische aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de toediening van een combinatie van onderzoeksprocedures gevaarlijk zou kunnen maken voor de proefpersoon of een negatieve invloed zou kunnen hebben op het vermogen van de proefpersoon om te voldoen aan klinisch onderzoek of dit te tolereren.
• Vereiste voor dagelijkse aanvullende zuurstof
• Eerdere uitwendige bestraling van de lever
• Oncorrigeerbare abnormale vasculaire anatomie bij pre-evaluatie angiogram dat zou resulteren in significante reflux van hepatisch arterieel bloed naar de longen, maag, alvleesklier of darmen
• Volledige hoofdpoortadertrombose
• Voorgeschiedenis of actieve auto-immuunziekte met de volgende uitzonderingen: patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die een stabiele dosis schildkliervervangend hormoon krijgen, patiënten met gereguleerde type 1 diabetes mellitus die een stabiel insulineregime krijgen en patiënten met milde auto-immuun huidaandoeningen (zoals eczeem of atopische dermatitis waarbij <10% van de huid betrokken is) komen mogelijk in aanmerking voor dit klinische onderzoek
• Een van de volgende symptomen binnen de 6 maanden voorafgaand aan opname in het klinisch onderzoek: myocardinfarct, ongecontroleerde angina pectoris, coronaire/perifere arterie-bypasstransplantaat, symptomatisch congestief hartfalen, cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanval.
• Een bevestigde geschiedenis van encefalitis, meningitis of ongecontroleerde aanvallen in het jaar voorafgaand aan geïnformeerde toestemming.
• Positief bloedonderzoek voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV) met verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS). Patiënten met een gecontroleerde hiv-infectie onder antiretrovirale therapie en normale CD4+ T-celtellingen (>500/mm3) kunnen door de onderzoeker in aanmerking komen als de patiënt aan de andere inclusie-/exclusiecriteria voldoet.
• Bewijs van actieve infectie waarvoor systemische antibacteriële, antivirale of antischimmeltherapie ≤ 7 dagen voorafgaand aan opname vereist is.
• Elke andere significante acute of chronische medische ziekte. Elke andere gegronde medische, psychiatrische en/of sociale reden zoals bepaald door de Onderzoeker.
• Proefpersonen die geen veneuze EN arteriële toegang kunnen ondergaan en/of tolereren (beoordeeld op beeldvorming voorafgaand aan de behandeling)

• Patiënten die binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke korter is) na inclusie zijn ontvangen en die tijdens de onderzoeksprocedure het volgende zullen krijgen:

  • Elk ander onderzoeksgeneesmiddel
  • Elke antikankertherapie (chemotherapie, biologische geneesmiddelen, therapeutische vaccins, radiotherapie of hormonale behandeling).
  • Behandeling met capecitabine binnen twee maanden voorafgaand aan de behandeling, of patiënt die op enig moment na behandeling met QuiremSpheres® met capecitabine zal worden behandeld
  • Gelijktijdig gebruik van kruidentherapieën/traditionele Chinese geneeskunde met kankerbestrijdende werking vermeld op het etiket is niet toegestaan ​​vanwege mogelijke interacties tussen geneesmiddelen.
  • Vaccins met replicerend levend virus
  • Allergeenhyposensibiliseringstherapie
  • Groeifactoren, bijv. Granulocyt-koloniestimulerende factor (G-CSF), granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor (GM-CSF), erytropoëtine
  • Zware operatie. De patiënt moet herstellen van een grote chirurgische ingreep voordat hij wordt behandeld met QuiremSpheres.
  • Bisfosfonaten of anti-RANKL-therapie
  • Systemische corticosteroïden of andere systemische immunosuppressiva. Het gebruik van inhalatiecorticosteroïden en mineralocorticoïden (bijvoorbeeld fludrocortison) is toegestaan.
  • Coumadin of warfarine zijn verboden. Het gebruik van LMWH is toegestaan.
  • Lokale behandelingen op de beoogde tumoren (percutane ablaties, chemo-embolisatie, bestralingstherapie of leverchirurgie).
• Eerdere allogene hematopoëtische stamceltransplantatie of eerdere solide-orgaantransplantatie waarvoor systemische immunosuppressieve therapie nodig was
• Voorgeschiedenis van ernstige allergische, anafylactische of andere overgevoeligheidsreacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of op biofarmaceutica geproduceerd in eierstokcellen van Chinese hamsters of op een van de bestanddelen van de geneesmiddelen van de onderzoeksprocedure
• Patiënt onder curatele of van zijn vrijheid beroofd door een gerechtelijke of administratieve beslissing of niet in staat zijn toestemming te geven
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven of van plan zijn zwanger te worden tijdens het klinisch onderzoek.
• Patiënten met onbehandelde of onvolledig behandelde varices met bloedingen of een hoog risico op bloedingen. Patiënten moeten een esophagogastroduodenoscopie (EGD) ondergaan, en varices van alle groottes (klein tot groot) moeten voorafgaand aan inschrijving worden beoordeeld en behandeld volgens de lokale zorgstandaard. Patiënten die binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de onderzoeksprocedure (D1C1 van de Atezolizumab/Bevacizumab-therapie) een EGD hebben ondergaan, hoeven de procedure niet te herhalen.
• Onvoldoende gecontroleerde arteriële hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk (BP) > of = 150 mmHg en/of diastolische bloeddruk > 100 mmHg), gebaseerd op een gemiddelde van > of = 3 bloeddrukmetingen op > of = 2 sessies
• Voorgeschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie
• Significante vaatziekte (bijv. aorta-aneurysma waarvoor chirurgisch herstel nodig is of recente perifere arteriële trombose) binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de onderzoeksprocedure (D1C1 van de behandeling met atezolizumab/bevacizumab)
• Voorgeschiedenis van bloedspuwing (> of = 2,5 ml helderrood bloed per episode) binnen 1 maand voorafgaand aan de start van de onderzoeksprocedure (D1C1 van de behandeling met atezolizumab/bevacizumab)
• Bewijs van bloedingsdiathese of significante coagulopathie (bij afwezigheid van therapeutische antistolling)

• Elke andere contra-indicatie voor het gebruik van experimentele medische hulpmiddelen:

  • ascites of lijdt aan klinisch leverfalen;
  • significant abnormale synthetische en uitscheidende leverfunctietesten (LFT's);
  • een longdosis van meer dan 30 Gy in één behandeling;
  • oncorrigeerbare extrahepatische depositie. Activiteit in het falciforme ligament, portale lymfeklieren en galblaas wordt geaccepteerd.
• Voorgeschiedenis van overgevoeligheidsreacties op de werkzame stof van 99mTc-MAA of op een van de hulpstoffen of op een van de componenten van het radioactief gelabelde geneesmiddel.