Indagine clinica che valuta la sicurezza e l'efficacia della terapia selettiva intra-arteriosa con radiazioni 166olmio in combinazione con atezolizumab e bevacizumab per il carcinoma epatocellulare non resecabile (HOLMBRAVE)

Criterio di inclusione:

• Uomini e donne ≥ 18 anni
• Il paziente deve comprendere, firmare e datare il modulo di consenso informato scritto prima di eseguire qualsiasi procedura specifica dell'indagine.
• Il paziente deve essere in grado di rispettare la procedura investigativa, la raccolta di campioni di tessuto e sangue e disposto a rispettare le visite e le procedure di indagine come da piano di indagine clinica.
• I pazienti devono avere una conferma patologica di HCC.
• HCC classificato Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stadio C
• Il paziente deve essere considerato non resecabile dal team multidisciplinare e dal chirurgo epatico e non idoneo al trapianto di fegato
• Il paziente deve essere idoneo per la terapia di associazione di prima linea con Atezolizumab e Bevacizumab. Sono ammessi i pazienti precedentemente trattati con una terapia locale.
• Paziente con HCC intraepatico attivo.
• Sono idonei i pazienti con o senza infezione virale attiva (ad es. HCV, HBV). In caso di epatite B attiva, il paziente deve essere trattato con una terapia anti-HBV durante la procedura sperimentale.
• I pazienti devono avere una malattia misurabile come definito dai criteri mRECIST per la valutazione della risposta.
• Stato ECOG di 0 o 1 (Appendice 2).
• Aspettativa di vita ≥ 12 settimane al momento del consenso informato secondo la valutazione dello sperimentatore.

• Adeguata funzione d'organo come definita da quanto segue:

  1. Globuli bianchi (globuli bianchi) ≥ 2000/mL
  2. Piastrine ≥ 70 × 103/mL
  3. Emoglobina ≥ 8,0 g/dL
  4. Creatinina < 1,5 × ULN o clearance della creatinina ≥ 40 ml/min (formula di Cockcroft-Gault)
  5. ALT e AST ≤ 3 × ULN
  6. Lipasi e amilasi ≤ 1,5 × ULN
  7. Bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN
• Child-Pugh A, Senza storia di encefalopatia o ascite clinicamente significativa

• Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza β-HCG su urina o siero negativo entro 7 giorni prima della registrazione. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero. Le pazienti sessualmente attive devono accettare di utilizzare due metodi contraccettivi efficaci*, uno dei quali è un metodo di barriera, o astenersi dall'attività sessuale durante l'indagine clinica e per almeno 6 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco della procedura sperimentale o devono astenersi dall'attività eterosessuale durante questo stesso periodo**.

  * I metodi contraccettivi accettabili includono metodi contraccettivi singoli o combinati che comportano un tasso di fallimento < 1% all'anno, come: legatura delle tube, sterilizzazione maschile, impianti ormonali, uso corretto di metodi combinati ormonali orali o iniettati (ad esempio, due metodi di barriera come un preservativo e un cappuccio cervicale) possono essere combinati per ottenere un tasso di fallimento < 1% all'anno. I metodi di barriera devono sempre essere integrati con l'uso di uno spermicida.

  ** L'astinenza è accettabile solo se in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermica o metodi postovulativi) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.

• I pazienti di sesso maschile sessualmente attivi devono accettare di utilizzare il preservativo durante l'indagine clinica e per almeno 7 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco della procedura sperimentale. Inoltre, si raccomanda che la potenziale partner femminile utilizzi un metodo contraccettivo altamente efficace per la stessa durata.
• I pazienti devono essere idonei a sottoporsi a biopsie tumorali pre-trattamento e durante il trattamento. I pazienti che non acconsentono a una biopsia tumorale pre-trattamento o che non hanno lesioni accessibili non saranno idonei.
• I pazienti devono essere iscritti ad un sistema previdenziale o beneficiario dello stesso

Criteri di esclusione:

• Sono esclusi i pazienti con un precedente tumore maligno, ad eccezione di quelli con precedenti tumori maligni trattati più di 2 anni prima (al momento del consenso informato) con intento curativo senza evidenza di malattia durante l'intervallo e che sono considerati dallo sperimentatore a basso rischio per recidiva, saranno ammissibili.
• Una condizione medica nota o sottostante che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe rendere pericolosa per il soggetto la somministrazione della combinazione di procedure sperimentali o potrebbe influire negativamente sulla capacità del soggetto di conformarsi o tollerare l'indagine clinica.
• Fabbisogno di ossigeno supplementare giornaliero
• Precedente radioterapia esterna al fegato
• Anatomia vascolare anormale non correggibile all'angiogramma pre-valutazione che comporterebbe un significativo reflusso di sangue arterioso epatico al polmone, allo stomaco, al pancreas o all'intestino
• Trombosi completa della vena porta principale
• Storia o malattia autoimmune attiva con le seguenti eccezioni: pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune correlato con una dose stabile di ormone tiroideo sostitutivo, pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato con un regime insulinico stabile e pazienti con disturbi cutanei autoimmuni lievi (come eczema o dermatite atopica che coinvolgono <10% della pelle) possono essere ammissibili per questa indagine clinica
• Uno qualsiasi dei seguenti entro i 6 mesi precedenti l'ingresso nell'indagine clinica: infarto del miocardio, angina incontrollata, innesto di bypass dell'arteria coronarica / periferica, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, incidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio.
• Una storia confermata di encefalite, meningite o convulsioni incontrollate nell'anno prima del consenso informato.
• Controllo del sangue positivo per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) con sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS). I pazienti con infezione da HIV controllata in terapia antiretrovirale e conta normale di cellule T CD4+ (>500/mm3) potrebbero essere considerati ammissibili dallo sperimentatore se il paziente soddisfa gli altri criteri di inclusione/esclusione.
• - Evidenza di infezione attiva che richiede una terapia sistemica antibatterica, antivirale o antimicotica ≤ 7 giorni prima dell'inclusione.
• Qualsiasi altra malattia medica acuta o cronica significativa. Qualsiasi altro valido motivo medico, psichiatrico e/o sociale determinato dall'Investigatore.
• Soggetti che non sono in grado di sottoporsi e/o tollerare l'accesso venoso E arterioso (valutati sull'imaging pre-trattamento)

• Pazienti che hanno ricevuto entro 4 settimane o 5 emivite (qualunque sia più breve) dall'inclusione e che si prevede di ricevere quanto segue durante la procedura sperimentale:

  • Qualsiasi altro farmaco sperimentale
  • Qualsiasi terapia antitumorale (chemioterapia, farmaci biologici, vaccini terapeutici, radioterapia o trattamento ormonale).
  • Trattamento con capecitabina nei due mesi precedenti il ​​trattamento o paziente che sarà trattato con capecitabina in qualsiasi momento dopo il trattamento con QuiremSpheres®
  • L'uso concomitante di terapie a base di erbe/medicina tradizionale cinese con attività antitumorale incluse nell'etichetta non è consentito a causa di potenziali interazioni farmacologiche.
  • Vaccini contenenti virus vivi replicanti
  • Terapia di iposensibilizzazione allergenica
  • Fattori di crescita, ad esempio fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF), fattore stimolante le colonie di granulociti macrofagi (GM-CSF), eritropoietina
  • Chirurgia maggiore. Il paziente deve riprendersi da qualsiasi intervento chirurgico importante prima di essere trattato con QuiremSpheres.
  • Bifosfonati o terapia anti-RANKL
  • Corticosteroidi sistemici o altri farmaci immunosoppressori sistemici. È consentito l'uso di corticosteroidi per via inalatoria e mineralcorticoidi (ad esempio fludrocortisone).
  • Coumadin o warfarin sono proibiti. È consentito l'uso di LMWH.
  • Trattamenti locali sui tumori mirati (ablazione percutanea, chemioembolizzazione, radioterapia o chirurgia epatica).
• Precedente trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche o precedente trapianto di organi solidi che richiedono una terapia immunosoppressiva sistemica
• Anamnesi di grave allergia, reazioni anafilattiche o altre reazioni di ipersensibilità ad anticorpi chimerici o umanizzati o a biofarmaci prodotti in cellule ovariche di criceto cinese o a qualsiasi componente dei farmaci della procedura sperimentale
• Paziente sotto tutela o privato della sua libertà da una decisione giudiziaria o amministrativa o incapace di dare il suo consenso
• Donne incinte o che allattano o che intendono iniziare una gravidanza durante l'indagine clinica.
• Pazienti con varici non trattate o trattate in modo incompleto con sanguinamento o ad alto rischio di sanguinamento. I pazienti devono sottoporsi a esofagogastroduodenoscopia (EGD) e tutte le dimensioni delle varici (da piccole a grandi) devono essere valutate e trattate secondo lo standard di cura locale prima dell'arruolamento. I pazienti sottoposti a EGD entro 6 mesi prima dell'inizio della procedura sperimentale (D1C1 della terapia con Atezolizumab/Bevacizumab) non devono ripetere la procedura.
• Ipertensione arteriosa non adeguatamente controllata (definita come pressione arteriosa sistolica (PA) > o = 150 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg), sulla base di una media di > o = 3 letture della PA su > o = 2 sessioni
• Storia precedente di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva
• Malattia vascolare significativa (ad es. aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica o trombosi arteriosa periferica recente) nei 6 mesi precedenti l'inizio della procedura sperimentale (D1C1 della terapia con Atezolizumab/Bevacizumab)
• Storia di emottisi (> o = 2,5 mL di sangue rosso vivo per episodio) entro 1 mese prima dell'inizio della procedura sperimentale (D1C1 della terapia con Atezolizumab/Bevacizumab)
• Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia significativa (in assenza di terapia anticoagulante)

• Qualsiasi altra controindicazione all'uso del dispositivo medico sperimentale:

  • ascite o sono in insufficienza epatica clinica;
  • test di funzionalità epatica sintetica ed escretoria (LFT) significativamente anormali;
  • una dose polmonare superiore a 30 Gy in un singolo trattamento;
  • deposizione extraepatica non correggibile. È accettata l'attività nel legamento falciforme, nei linfonodi portali e nella cistifellea.
• Anamnesi di reazioni di ipersensibilità al principio attivo del 99mTc-MAA o ad uno dei suoi eccipienti o ad uno dei componenti del farmaco radiomarcato.