Investigação Clínica Avaliando Segurança e Eficácia da Radioterapia Intra-arterial Seletiva com 166 Hólmio em Combinação com Atezolizumabe e Bevacizumabe para Carcinoma Hepatocelular Não Ressecável (HOLMBRAVE)

Critério de inclusão:

• Homens e mulheres ≥ 18 anos
• O paciente deve entender, assinar e datar o formulário de consentimento informado por escrito antes de qualquer procedimento específico de investigação realizado.
• O paciente deve ser capaz de cumprir o procedimento de investigação, coleta de amostras de tecido e sangue e estar disposto a cumprir visitas e procedimentos de investigação de acordo com o plano de investigação clínica.
• Os pacientes devem ter confirmação patológica de CHC.
• Câncer de Fígado da Barcelona Clinic (BCLC) estágio C classificado pelo HCC
• O paciente deve ser considerado não ressecável pela Equipe Multidisciplinar e pelo cirurgião hepático e não elegível para transplante hepático
• O paciente deve ser elegível para terapia de combinação de atezolizumabe e bevacizumabe de 1ª linha. Os pacientes previamente tratados por uma terapia local são elegíveis.
• Paciente com CHC intra-hepático ativo.
• Pacientes com ou sem infecção viral ativa (ou seja, HCV, HBV) são elegíveis. Em caso de hepatite B ativa, o paciente deve ser tratado com terapia anti-HBV durante o procedimento investigativo.
• Os pacientes devem ter doença mensurável conforme definido pelos critérios mRECIST para avaliação de resposta.
• Estado ECOG de 0 ou 1 (Apêndice 2).
• Expectativa de vida de ≥ 12 semanas no momento do consentimento informado por avaliação do investigador.

• Função adequada do órgão, conforme definido pelo seguinte:

  1. Glóbulos brancos (WBCs) ≥ 2000/mL
  2. Plaquetas ≥ 70 × 103/mL
  3. Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL
  4. Creatinina < 1,5 × LSN ou depuração de creatinina ≥ 40mL/min (fórmula de Cockcroft-Gault)
  5. ALT e AST ≤ 3 × LSN
  6. Lipase e amilase ≤ 1,5 × LSN
  7. Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN
• Child-Pugh A, sem história de encefalopatia ou ascite clinicamente significativa

• As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez β-HCG negativo na urina ou no soro dentro de 7 dias antes do registro. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico. Pacientes sexualmente ativas do sexo feminino devem concordar em usar dois métodos de contracepção eficazes*, sendo um deles um método de barreira, ou abster-se de atividade sexual durante a investigação clínica e por pelo menos 6 meses após a última administração do medicamento do procedimento investigativo ou devem abster-se da atividade heterossexual durante este mesmo período**.

  * Métodos contraceptivos aceitáveis ​​incluem métodos contraceptivos únicos ou combinados que resultam em uma taxa de falha < 1% ao ano, como: laqueadura tubária, esterilização masculina, implantes hormonais, uso adequado de métodos hormonais orais ou injetáveis ​​combinados (por exemplo, dois métodos de barreira como preservativo e capuz cervical) podem ser combinados para atingir uma taxa de falha de < 1% ao ano. Os métodos de barreira devem sempre ser complementados com o uso de um espermicida.

  ** A abstinência é aceitável apenas se estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos ou pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.

• Pacientes masculinos sexualmente ativos devem concordar em usar preservativo durante a investigação clínica e por pelo menos 7 meses após a última administração do medicamento do procedimento investigativo. Além disso, recomenda-se que a parceira com potencial para engravidar use um método contraceptivo altamente eficaz durante o mesmo período.
• Os pacientes devem ser elegíveis para serem submetidos a biópsias tumorais pré-tratamento e durante o tratamento. Os pacientes que não consentirem com uma biópsia tumoral pré-tratamento ou não tiverem lesões acessíveis não serão elegíveis.
• Os doentes devem estar inscritos num sistema de segurança social ou ser beneficiários do mesmo

Critério de exclusão:

• Excluem-se os doentes com neoplasia prévia, exceto aqueles com neoplasias prévias tratados há mais de 2 anos (no momento do consentimento informado) com intenção curativa sem evidência de doença durante o intervalo e que são considerados pelo Investigador como de baixo risco para recorrência, serão elegíveis.
• Uma condição médica conhecida ou subjacente que, na opinião do investigador, pode tornar a administração da combinação de procedimentos investigativos perigosa para o sujeito ou pode afetar adversamente a capacidade do sujeito de cumprir ou tolerar a investigação clínica.
• Necessidade de oxigênio suplementar diário
• Radioterapia externa prévia para o fígado
• Anatomia vascular anormal incorrigível no angiograma de pré-avaliação que resultaria em refluxo significativo de sangue arterial hepático para o pulmão, estômago, pâncreas ou intestino
• Trombose completa da veia porta principal
• História ou doença autoimune ativa com as seguintes exceções: pacientes com história de hipotireoidismo autoimune em uso de dose estável de hormônio de reposição da tireoide, pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado em regime de insulina estável e pacientes com doenças cutâneas autoimunes leves (como eczema ou dermatite atópica envolvendo <10% da pele) podem ser elegíveis para esta investigação clínica
• Qualquer um dos seguintes dentro dos 6 meses anteriores à entrada na investigação clínica: infarto do miocárdio, angina não controlada, enxerto de revascularização do miocárdio/artéria periférica, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório.
• Uma história confirmada de encefalite, meningite ou convulsões descontroladas no ano anterior ao consentimento informado.
• Exame de sangue positivo para vírus da imunodeficiência humana (HIV) com síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS). Pacientes com infecção por HIV controlada sob terapia anti-retroviral e contagem normal de células T CD4+ (>500/mm3) podem ser considerados elegíveis pelo investigador se o paciente preencher os outros critérios de inclusão/exclusão.
• Evidência de infecção ativa que requer terapia antibacteriana, antiviral ou antifúngica sistêmica ≤ 7 dias antes da inclusão.
• Qualquer outra doença médica aguda ou crônica significativa. Qualquer outra razão médica, psiquiátrica e/ou social sólida, conforme determinado pelo Investigador.
• Indivíduos incapazes de se submeter e/ou tolerar acesso venoso E arterial (avaliado em imagens pré-tratamento)

• Pacientes que receberam dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas (o que for menor) a partir da inclusão e que estão planejados para receber o seguinte durante o procedimento investigativo:

  • Qualquer outro medicamento experimental
  • Qualquer terapia anticancerígena (quimioterapia, produtos biológicos, vacinas terapêuticas, radioterapia ou tratamento hormonal).
  • Tratamento com capecitabina dentro de dois meses antes do tratamento, ou paciente que será tratado com capecitabina a qualquer momento após o tratamento com QuiremSpheres®
  • O uso concomitante de terapias fitoterápicas/medicina tradicional chinesa com atividade anticancerígena incluída no rótulo não é permitido devido a possíveis interações medicamentosas.
  • Vacinas contendo vírus vivos replicantes
  • Terapia de hipossensibilização alergênica
  • Fatores de crescimento, por exemplo, fator estimulante de colônias de granulócitos (G-CSF), fator estimulante de colônias de macrófagos granulócitos (GM-CSF), eritropoietina
  • Grande cirurgia. O paciente deve se recuperar de qualquer operação cirúrgica importante antes de ser tratado com QuiremSpheres.
  • Bisfosfonatos ou terapia anti-RANKL
  • Corticosteroides sistêmicos ou outros medicamentos imunossupressores sistêmicos. O uso de corticosteróides inalatórios e mineralocorticóides (por exemplo, fludrocortisona) é permitido.
  • Coumadin ou varfarina são proibidos. O uso de HBPM é permitido.
  • Tratamentos locais nos tumores-alvo (ablação percutânea, quimioembolização, radioterapia ou cirurgia hepática).
• Transplante alogênico anterior de células-tronco hematopoiéticas ou transplante anterior de órgão sólido que requeira terapia imunossupressora sistêmica
• História de alergia grave, reação anafilática ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados ou a biofármaco produzido em células ovarianas de hamster chinês ou a quaisquer componentes das drogas do procedimento investigativo
• Paciente sob tutela ou privado de liberdade por decisão judicial ou administrativa ou incapaz de dar o seu consentimento
• Grávidas, lactantes ou com intenção de engravidar durante a investigação clínica.
• Pacientes com varizes não tratadas ou tratadas de forma incompleta com sangramento ou alto risco de sangramento. Os pacientes devem passar por uma esofagogastroduodenoscopia (EGD) e todos os tamanhos de varizes (pequenas a grandes) devem ser avaliados e tratados de acordo com o padrão local de atendimento antes da inscrição. Os pacientes que foram submetidos a um EGD dentro de 6 meses antes do início do procedimento investigativo (D1C1 da terapia Atezolizumabe/Bevacizumabe) não precisam repetir o procedimento.
• Hipertensão arterial inadequadamente controlada (definida como pressão arterial sistólica (PA) > ou = 150 mmHg e/ou pressão arterial diastólica > 100 mmHg), com base em uma média de > ou = 3 leituras de PA em > ou = 2 sessões
• História prévia de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva
• Doença vascular significativa (por exemplo, aneurisma da aorta que requer reparo cirúrgico ou trombose arterial periférica recente) dentro de 6 meses antes do início do procedimento de investigação (D1C1 da terapia Atezolizumabe/Bevacizumabe)
• História de hemoptise (> ou = 2,5 mL de sangue vermelho brilhante por episódio) dentro de 1 mês antes do início do procedimento investigativo (D1C1 da terapia Atezolizumabe/Bevacizumabe)
• Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia significativa (na ausência de anticoagulação terapêutica)

• Qualquer outra contra-indicação ao uso do dispositivo médico experimental:

  • ascite ou está em insuficiência hepática clínica;
  • testes de função hepática sintética e excretora significativamente anormais (LFTs);
  • uma dose pulmonar superior a 30 Gy em um único tratamento;
  • depósito extra-hepático incorrigível. Atividade no ligamento falciforme, linfonodos portais e vesícula biliar é aceita.
• História de reações de hipersensibilidade à substância ativa do 99mTc-MAA ou a um de seus excipientes ou a um dos componentes do medicamento radiomarcado.