Klinisk undersökning som utvärderar säkerhet och effekt av selektiv intraarteriell 166Holmium strålbehandling i kombination med Atezolizumab och Bevacizumab för icke-resektabelt hepatocellulärt karcinom (HOLMBRAVE)

Inklusionskriterier:

• Män och kvinnor ≥ 18 år
• Patienten bör förstå, underteckna och datera det skriftliga formuläret för informerat samtycke innan några utredningsspecifika procedurer utförs.
• Patienten bör kunna följa undersökningsförfarandet, vävnads- och blodprovstagning och vara villig att följa undersökningsbesök och förfaranden enligt plan för klinisk undersökning.
• Patienterna måste ha patologisk bekräftelse på HCC.
• HCC klassad Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stadium C
• Patienten bör anses icke resecerbar av multidisciplinärt team och leverkirurg och inte kvalificerad för levertransplantation
• Patienten bör vara berättigad till 1:a linjens Atezolizumab och Bevacizumab kombinationsbehandling. Patienter som tidigare behandlats med lokal terapi är berättigade.
• Patient med aktiv intrahepatisk HCC.
• Patienter med eller utan aktiv virusinfektion (d.v.s. HCV, HBV) är berättigade. Vid aktiv hepatit B ska patienten behandlas med en anti-HBV-behandling under utredningsproceduren.
• Patienter bör ha mätbar sjukdom enligt definitionen av mRECIST-kriterier för svarsbedömning.
• ECOG-status på 0 eller 1 (bilaga 2).
• Förväntad livslängd på ≥ 12 veckor vid tidpunkten för informerat samtycke enligt utredarens bedömning.

• Adekvat organfunktion enligt definitionen av följande:

  1. Vita blodkroppar (WBC) ≥ 2000/ml
  2. Blodplättar ≥ 70 × 103/ml
  3. Hemoglobin ≥ 8,0 g/dL
  4. Kreatinin < 1,5 × ULN eller kreatininclearance ≥ 40 ml/min (Cockcroft-Gault-formel)
  5. ALT och AST ≤ 3 × ULN
  6. Lipas och amylas ≤ 1,5 × ULN
  7. Totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN
• Child-Pugh A, utan historia av encefalopati eller kliniskt signifikant ascites

• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste ha ett negativt urin- eller serum-β-HCG-graviditetstest inom 7 dagar före registrering. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas. Sexuellt aktiva kvinnliga patienter måste gå med på att använda två metoder för effektiv preventivmetod*, varav en är en barriärmetod, eller att avstå från sexuell aktivitet under den kliniska undersökningen och i minst 6 månader efter den senaste läkemedelsadministreringen av undersökningsproceduren eller måste avstå från sexuell aktivitet. från heterosexuell aktivitet under samma period**.

  * Godtagbara preventivmetoder inkluderar enstaka eller kombinerade preventivmetoder som resulterar i en misslyckandefrekvens på < 1 % per år, såsom: tubal ligering, manlig sterilisering, hormonimplantat, korrekt användning av kombinerade orala eller injicerade hormonella metoder (t.ex. två barriärmetoder). som en kondom och en cervikal mössa) kan kombineras för att uppnå en felfrekvens på < 1 % per år. Barriärmetoder måste alltid kompletteras med användning av en spermiedödande medel.

  ** Avhållsamhet är acceptabelt endast om det är i linje med patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska eller postovulationsmetoder) och abstinens är inte acceptabla preventivmedel.

• Sexuellt aktiva manliga patienter måste gå med på att använda kondom under den kliniska undersökningen och i minst 7 månader efter den senaste läkemedelsadministreringen av undersökningsproceduren. Det rekommenderas också att den fertila potentiella kvinnliga partnern använder en mycket effektiv preventivmetod under samma tid.
• Patienter ska vara berättigade att genomgå tumörbiopsier före och under behandling. Patienter som antingen inte samtycker till en tumörbiopsi före behandling eller som inte har tillgängliga lesioner kommer inte att vara berättigade.
• Patienter måste vara anslutna till ett socialförsäkringssystem eller förmånstagare av detsamma

Exklusions kriterier:

• Patienter med tidigare malignitet är uteslutna, förutom de med tidigare maligniteter som behandlats mer än 2 år tidigare (vid tidpunkten för informerat samtycke) med kurativ avsikt utan tecken på sjukdom under intervallet och som av utredaren anses utgöra en låg risk för upprepning, kommer att vara berättigad.
• Ett känt eller underliggande medicinskt tillstånd som, enligt utredarens åsikt, skulle kunna göra administreringen av en kombination av undersökningsförfaranden farlig för försökspersonen eller kan negativt påverka försökspersonens förmåga att följa eller tolerera klinisk undersökning.
• Krav på dagligt tillskott av syre
• Tidigare extern strålbehandling av levern
• Okorrigerbar onormal vaskulär anatomi vid angiogram före bedömning som skulle resultera i betydande reflux till arteriellt leverblod till lungan, magen, bukspottkörteln eller tarmen
• Fullständig trombos i huvudportalvenen
• Anamnes eller aktiv autoimmun sjukdom med följande undantag: patienter med en historia av autoimmunrelaterad hypotyreos på en stabil dos av sköldkörtelersättningshormon, patienter med kontrollerad typ 1-diabetes mellitus på en stabil insulinregim och patienter med milda autoimmuna hudsjukdomar (som t.ex. eksem eller atopisk dermatit som involverar <10 % av huden) kan vara berättigade till denna kliniska undersökning
• Något av följande inom de 6 månaderna före inträde i den kliniska undersökningen: hjärtinfarkt, okontrollerad angina, kranskärls-/perifera artärbypasstransplantat, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, cerebrovaskulär olycka eller övergående ischemisk attack.
• En bekräftad historia av encefalit, meningit eller okontrollerade anfall under året före informerat samtycke.
• Positiv blodscreening för humant immunbristvirus (HIV) med förvärvat immunbristsyndrom (AIDS). Patienter med kontrollerad HIV-infektion under antiretroviral terapi och normala CD4+ T-cellstal (>500/mm3) kan anses berättigade av utredaren om patienten uppfyller de andra inklusions-/exklusionskriterierna.
• Bevis på aktiv infektion som kräver systemisk antibakteriell, antiviral eller svampdödande behandling ≤ 7 dagar före inkludering.
• Alla andra betydande akuta eller kroniska medicinska sjukdomar. Alla andra sunda medicinska, psykiatriska och/eller sociala skäl som bestämts av utredaren.
• Försökspersoner som inte kan genomgå och/eller tolerera venös OCH arteriell åtkomst (utvärderas på bildbehandling före behandling)

• Patienter som har fått inom 4 veckor eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast) från inkluderingen och som är planerade att få följande under utredningsproceduren:

  • Alla andra undersökningsläkemedel
  • All anticancerterapi (kemoterapi, biologiska läkemedel, terapeutiska vacciner, strålbehandling eller hormonbehandling).
  • Behandling med capecitabin inom två månader före behandling, eller patient som kommer att behandlas med capecitabin när som helst efter behandling med QuiremSpheres®
  • Samtidig användning av växtbaserade terapier/traditionell kinesisk medicin med anti-canceraktivitet inkluderad på etiketten är inte tillåten på grund av potentiella läkemedelsinteraktioner.
  • Vacciner som innehåller replikerande levande virus
  • Allergen hyposensibiliserande terapi
  • Tillväxtfaktorer, t.ex. granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF), granulocytmakrofagkolonistimulerande faktor (GM-CSF), erytropoietin
  • Stor operation. Patienten måste återhämta sig från alla större kirurgiska operationer innan den behandlas med QuiremSpheres.
  • Bisfosfonater eller anti-RANKL-terapi
  • Systemiska kortikosteroider eller andra systemiska immunsuppressiva läkemedel. Användning av inhalerade kortikosteroider och mineralokortikoider (t.ex. fludrokortison) är tillåten.
  • Coumadin eller warfarin är förbjudet. Användning av LMWH är tillåten.
  • Lokala behandlingar av de riktade tumörerna (perkutana ablationer, kemoembolisering, strålbehandling eller leverkirurgi).
• Tidigare allogen hematopoetisk stamcellstransplantation eller tidigare solid organtransplantation som kräver systemisk immunsuppressiv terapi
• Historik med allvarlig allergi, anafylaktiska eller andra överkänslighetsreaktioner mot chimära eller humaniserade antikroppar eller mot bioläkemedel som producerats i äggstocksceller från kinesisk hamster eller mot någon del av läkemedlen i undersökningsförfarandet
• Patient under förmyndarskap eller frihetsberövad genom ett rättsligt eller administrativt beslut eller oförmögen att ge sitt samtycke
• Gravida eller ammande kvinnor eller avser att bli gravida under den kliniska undersökningen.
• Patienter med obehandlade eller ofullständigt behandlade varicer med blödning eller hög risk för blödning. Patienter måste genomgå en esophagogastroduodenoscopy (EGD), och alla storlekar av varicer (små till stora) måste bedömas och behandlas enligt lokal vårdstandard innan inskrivning. Patienter som har genomgått en EGD inom 6 månader efter påbörjad undersökning (D1C1 av Atezolizumab/Bevacizumab-behandlingen) behöver inte upprepa proceduren.
• Otillräckligt kontrollerad arteriell hypertoni (definierad som systoliskt blodtryck (BP) > eller = 150 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck > 100 mmHg), baserat på ett genomsnitt av > eller = 3 BP-avläsningar på > eller = 2 sessioner
• Tidigare historia av hypertonisk kris eller hypertensiv encefalopati
• Signifikant kärlsjukdom (t.ex. aortaaneurysm som kräver kirurgisk reparation eller nyligen genomförd perifer arteriell trombos) inom 6 månader innan undersökningsproceduren påbörjas (D1C1 av Atezolizumab/Bevacizumab-behandlingen)
• Hemoptys i anamnesen (> eller = 2,5 ml klarrött blod per episod) inom 1 månad innan undersökningsproceduren påbörjades (D1C1 av Atezolizumab/Bevacizumab-behandlingen)
• Bevis på blödande diates eller signifikant koagulopati (i avsaknad av terapeutisk antikoagulering)

• Alla andra kontraindikationer för den experimentella medicintekniska utrustningen:

  • ascites eller är i klinisk leversvikt;
  • signifikant onormala syntetiska och exkretoriska leverfunktionstester (LFTs);
  • en lungdos som överstiger 30 Gy i en enda behandling;
  • okorrigerbar extrahepatisk deposition. Aktivitet i det falciforma ligamentet, portallymfkörtlarna och gallblåsan accepteras.
• Historik med överkänslighetsreaktioner mot den aktiva substansen i 99mTc-MAA eller mot något av dess hjälpämnen eller mot någon av komponenterna i det radiomärkta läkemedlet.